王立铭
《吃货的生物学修养：脂肪、糖和代谢病的科学传奇》
引言
人类是天生的“吃货”，因为在之前都是食物匮乏的，人类倾向于一有机会就让自己吃得饱饱的，以备食物不充足的时候身体能够有充足的储备被消耗。一两百年来，经济发达了，人们的生活水平提高了，食物充足了，也带来了肥胖、高血脂、高胆固醇、高血糖等问题。肥胖、高血脂、高胆固醇、糖尿病已近危及人类的健康，该如何对症下药？
科学家们一直在致力于寻找这些问题产生的原因。作者也详细地给出了浅显生动的解释，以及药的研发过程。随着科学的进步，新药还在不断研制……
大科学家写的科普书，值得一读！作者介绍
大众了解与能量代谢有关疾病的、通俗易懂的科普书。——王晓东（北京生命科学研究所所长）前言
我们这副历经亿万年进化而来的皮囊，本来是为食物匮乏、充满天敌、复杂多变的自然环境准备的。可以毫不夸张地说，每一个带着亿万年进化的印记、骄傲地走进现代社会的人类个体都是“吃货”。我们的身体天然喜欢“多吃”，厌恶“多动”，它总是尽可能地为未知和危险的环境存储应急能量。因此当“吃货”本能面对几乎是一夜之间充满货架和冰箱的美味食品的时候，曾经帮助我们生存和繁衍的进化本能，却使得超重和肥胖以及随之而来的高血脂和糖尿病几乎难以避免。因此我想讲一讲科学的故事，希望能让你们亲身感受到科学的优美和科学的力量。这种优美和力量对我们所有“吃货”来说性命攸关、血肉相连。从这些故事里你能看到，为什么把两只老鼠的皮肤通过手术连接在一起，能帮助我们理解脂肪对胃口的调节机制；为什么历经数年艰苦工作找到的瘦素基因，却在万众期待下并没有帮助我们解决肥胖的问题；身体里的脂肪分子是如何在血管中运来运去，甚至危险地堆积在血管中；而针对两种极其罕见的遗传疾病的研究，又如何启发和推动了高血脂病的治疗希望；数千年来怎样的上下求索，让我们理解了糖尿病和胰岛素的联系；而看似风马牛不相及的关于细菌和有毒牧草的研究，又如何指引我们开发出更多更好的糖尿病药物。
第一章脂肪的秘密
我们身体里有百分之十几到二十几的体重是白色脂肪组织。脂肪可绝不仅仅是让人讨厌、让人体型走样的赘肉而已！脂肪组织是我们身体最重要的能量储存场所，为我们每个人的吃喝拉撒说笑跑跳提供能量。而也许更重要的是，看起来单调无趣的脂肪其实非常活跃地影响着我们身体功能的方方面面，从我们的胃口，我们的免疫功能，到我们的情绪和行为。
▲图1-1身体脂肪分布示意图
图中蓝色阴影展示的是人体脂肪组织主要的堆积部位。
一个有趣的现象是，不同性别的脂肪堆积部位有很大的差异。
女性更倾向于堆积在臀部和大腿，而男性更倾向于堆积在腹部。
这也就是大家常说的“梨形”和“苹果形”身材。
研究表明，后者对于人体健康的危害要远大于前者
两只胖老鼠的故事——
年夏天，美国缅因州的巴尔港，闻名世界的度假胜地。在杰克逊实验室的研究大楼中的实验室里，一个穿着白大褂的中年人正忙着摆弄手里两只胖乎乎的小黑老鼠。他叫道格拉斯·科曼。年，科曼从美国威斯康星大学拿到生物化学专业的博士学位，很快在杰克逊实验室找到了一份临时性的研究工作。本计划在巴尔港待上两三年就返回加拿大谋职的科曼爱上了这块地方。他把一生的科学事业都留在了这里，还在这里待到退休和去世。
杰克逊实验室以庞大的小鼠遗传资源闻名于世。从年建立时开始，杰克逊实验室就致力于发展标准化的小鼠品系和突变体，并依靠向全世界科学家销售他们自己培育的各种奇奇怪怪的小鼠获得收入。
在科曼入职工作前后，杰克逊实验室的科学家们（科曼本人也参与其中）偶然间发现了两种体型异常肥硕的黑色小老鼠，并给它们起名字叫ob（是肥胖的英文单词obsity的缩写，下文简称“肥鼠”）和db（是糖尿病英文单词diabts的缩写，下文简称“糖鼠”）。两种小鼠的体重可以长到普通老鼠的3倍大，长着尺寸惊人的赘肉，并且像人类肥胖症患者一样会出现各种各样的健康问题。杰克逊实验室的科学家们已经通过反复的杂交实验，确认了肥鼠和糖鼠的肥胖症状是由两个不同的基因突变导致的。
在当时，人们对于肥胖症的主流理解是，这是一种和大脑功能有关的疾病：病人是因为大脑生了病，失去了对食欲的控制，才会不停地吃吃吃，然后发胖。换句话说，当时的科学家们普遍认为，胖子都长了一颗“吃货”的大脑。
与此同时，就和今天许多人的误解一样，那时候的科学家们简单地认为脂肪无非是身体用来储存和堆积过剩的能量的地方。换句话说，脂肪和肥胖症看起来似乎有关联，其实在生物学上却是八竿子打不着的两码事：一个仅仅是单调无聊的能量储备，一个关系到控制身心的大脑单元。研究小老鼠们脂肪为什么变多？听起来就没什么意思啊。
科曼要做的是，把一只肥胖的糖鼠和一只体型正常的普通小老鼠，做成连体，像图1-3中这样。▲图1-3一只糖鼠（db）和一只正常的老鼠（+）连体
接下来会发生什么呢？
科曼先生的连体动物实验是为了回答一个萦绕在他脑海里的问题：肥鼠和糖鼠之所以肥胖，是不是因为它们的血液里缺了某种抑制肥胖的物质？这种未知物质也许可以抑制食欲，所以缺了它之后，糖鼠和肥鼠就会拼命进食；这种物质当然也许加速了能量消耗，所以缺了它之后，糖鼠和肥鼠就会整日懒洋洋躺着养膘。不过无论如何，如果这个物质真的存在，那么把一只正常小鼠的血液连进来（当然随之而来的还有正常小鼠血液里那种未知的减肥物质），是不是就可以为肥鼠或者糖鼠减肥了？实验的结果和科曼最初的设想完全相反。糖鼠没有减肥，反而是正常小鼠死掉了。这到底是为什么？科曼提出了一个新的、看起来很不错的假设：动物的血液里存在一种能够有效抑制食欲的因子。糖鼠缺乏感知这种物质的能力，从而导致暴饮暴食和严重肥胖。而这种物质一旦大量进入正常老鼠体内，就会严重影响食欲，甚至让老鼠活活饿死。同时，科曼还猜测，也许我们提到过的下丘脑正是负责感知和响应这种物质的。这也许就可以解释，为什么切除下丘脑会带来暴饮暴食的症状。但糖鼠为什么胖，又是怎么胖的，和我们人类有什么关系吗？科曼的假说反过来理解，意味着正常老鼠体内应该存在一种物质，能够抑制食欲，从而将老鼠的能量摄入和脂肪储存控制在一个合理的范围内。鉴于小老鼠和人类在诸多方面的相似性，这个假说“稍微”推广一下，就指向了一个每个人可能都会关心的问题：我们人体内是否存在这种抑制食欲、维持体型的物质？它是什么？把它做成药片，能够帮助我们更好地维持身体的形态和健康吗？折磨完了糖鼠之后，他立刻开始用肥鼠来做连体实验。科曼开始的想法是，既然这两种胖老鼠看起来如此相像，肥鼠和正常老鼠的连体实验的结果，肥鼠大概也应该一切如常，正常老鼠则会饥饿而死？剧情又一次反转了，这次是正常老鼠一切如常，反而是肥鼠慢慢地开始减肥瘦身了。它的食欲逐渐下降，甚至降低到正常老鼠的水平；像高血糖、高脂肪等恼人的问题也似乎在慢慢消失。总结一下：在第一个实验里，糖鼠—正常老鼠连体，正常老鼠食欲下降乃至饿死，糖鼠肥胖依旧；在第二个实验里，肥鼠—正常老鼠连体，正常老鼠却一切正常，反而是肥鼠开始发奋减肥，向正常体态靠拢。科曼设想：如果和糖鼠的情况针锋相对，肥鼠恰恰是缺少了合成这种食欲抑制因子的能力呢？在接下来的实验中，科曼完美验证了这个假说。糖鼠和肥鼠连体的结果果然是糖鼠继续发胖而肥鼠迅速减肥。两只看起来长相相似的胖老鼠，连体实验的结果却是如此的泾渭分明！好运气真的就这么降临到科曼先生的头上了。他可以骄傲地宣称，小鼠身体里一定有两个基因，其中一个能够制造出一种强有力的食欲抑制因子，这种因子进入血液流进大脑，有效地降低了小鼠的胃口。而另一个基因则负责感知和响应这种食欲抑制因子。只要找到这两个基因，我们就能理解食欲和体型的秘密。在完成了这一系列美妙的实验之后，科曼用了十几年时间，徒劳地利用各种生物化学的方法试图发现这种假想中的食欲抑制因子是什么，但是从未获得成功。年，62岁的科曼先生从杰克逊实验室退休，直到那时我们都还不知道科曼先生所猜测的食欲抑制因子是否真的存在，以及它到底是什么。尽管科学界里渐渐已经有更多的声音接受和支持科曼先生的假说，但是直到这个时候，科曼的发现还没有得到过任何值得一提的科学奖励。年，科曼退休仅仅一年之后，美国洛克菲勒大学的杰弗瑞·弗里德曼和他的同事们利用现代遗传学手段，在艰苦漫长的8年探索后找到了科曼先生预言的那种能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子，并命名为“瘦素”。正如科曼所预测的那样，肥鼠的瘦素基因存在遗传突变，失去了生产瘦素、从而控制自身食欲和体重的能力。瘦素蛋白也正如科曼先生的连体实验所暗示的，可以在血液中流动并深入大脑，从而影响小鼠的胃口。科曼关于糖鼠的假说也得到了完美的证实和解释。千禧年制药公司的科学家利用表达性克隆的技术找到了瘦素的受体分子，也就是感知瘦素的蛋白质分子。弗里德曼实验室随后证明，在糖鼠体内，瘦素受体基因存在遗传突变而丧失功能，因而失去了感知和响应瘦素的能力。甚至，就像科曼曾经猜测过的那样，瘦素受体蛋白确实高度集中在动物的下丘脑区域！魔法王子和瘦素蛋白——
杰弗瑞·弗里德曼博士可能是当今世界上最知名的科学家之一，这位美国洛克菲勒大学教授的名字出现在各种各样诺贝尔奖的预测榜单上，并名列前茅。年5月8日的凌晨5点30分，结束了大都会夜生活的纽约城其实才刚刚进入梦乡。洛克菲勒大学的一间暗房里，有位皮肤黝黑的中年人还在昏暗的红色灯光下仔细地看着一张胶片。杰弗瑞·弗里德曼先生，尽管已经在3年前荣升这座闻名世界的医学研究机构的终身副教授，却始终保持着亲自参与实验操作的习惯。“我看到了，我看到了！”几分钟后弗里德曼激动万分地冲出暗室，打电话给自己还没有睡醒的妻子，并且没等到妻子答话就挂掉了电话。然后面对着窗外东河上的皇后桥，笑意舒展开来。（图1-5）▲图1-5弗里德曼
图中窗外就是东河上的皇后桥
8年前，弗里德曼拿到博士学位，在洛克菲勒大学开始建立自己的实验室。受连体老鼠实验的感染，他决定亲自去验证科曼先生的假说，找到肥鼠体内所缺乏的那种神奇的食欲控制因子。彼时分子生物学研究正如火如荼，科学家们自然地想到：只要能够找到肥鼠体内哪个基因产生了缺陷，就能够按图索骥地找到编码这种神奇食欲抑制因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里有～个基因，而能把“苗条”基因与其他几万个基因伙伴们区分开的，只有一个特点——缺乏了苗条基因会让肥鼠发胖。关于这个“苗条”因子的别的东西我们一无所知。那怎么从个基因里，准确找到那个编码食欲抑制因子的基因呢？这个问题的难度，就像告诉你全城有个幼儿园年龄的小朋友，你必须去找到其中一个。但是你不知道他的相貌、姓名、种族，唯一知道的是，他有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。这样的任务听起来近乎不可能。在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用自己绘制的精确物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。弗里德曼的实验室已经把编码食欲抑制因子的基因成功定位到小鼠6号染色体上大约65万个碱基对的狭小范围内，他们同时发现，这段DNA里可能藏着6个基因。神秘的食欲抑制因子开始慢慢显露它的真容了。就在这天凌晨，弗里德曼的实验是为了回答这么一个问题，这6个基因到底在老鼠的哪些器官里发挥功能？弗里德曼此时手里的胶片，就是要看看这其中的第一个候选基因2G7，它到底在哪些组织里出现。暗室昏暗的灯光下，弗里德曼在刚刚冲洗出来的胶片上看到，2G7基因在代表脂肪组织的地方出现了非常清晰、优美的信号。（图1-7）▲图1-7发现瘦素基因的胶片
尽管从逻辑上，2G7基因出现在脂肪组织里这件事本身，其实什么也说明不了。但是如此纯粹、干净的信息一瞬间让弗里德曼明白这就是他苦苦追寻8年的东西——科曼在30年前就预测过的那个食欲抑制因子。想想吧，一个来自脂肪组织的信号分子，如果反过来可以抑制食欲、阻止脂肪组织的继续增多，那将是多么优美简洁的自我调控机制！弗里德曼和同事们很快为这种活跃在脂肪组织的物质起名为“瘦素”，并且令人信服地证明，缺乏瘦素正是肥鼠发胖的原因。而将瘦素注射到肥鼠的体内，就可以完美地恢复肥鼠的体型。仅仅一年之后，千禧年制药公司的科学家就找到了感知和响应瘦素分子的物质，并命名为瘦素受体，缺乏这种瘦素受体正是糖鼠肥胖的原因。瘦素和它的受体就像锁与钥匙一样共同起作用调节动物的食欲和体重，科曼的肥鼠与糖鼠分别缺少了锁和钥匙，因此在肥胖程度上也非常类似。而更重要的是，这样的精密系统在人体中也几乎是原封不动地存在着。看起来单调、无趣甚至有害的脂肪，需要被我们重新认识。它远比我们的刻板印象更生动、更复杂、更有趣，它像一架精密的机器调节着我们身体的代谢平衡。而瘦素可能就是这架机器的中心。当我们身体内的脂肪堆积过多，瘦素分子水平随之上升，它会告诉我们的大脑现在身体能量充足，不需要再吃太多好吃的东西了。而当身体营养不良、脂肪水平下降以后，瘦素分子水平降低，我们又开始恢复自己的好胃口。通过分泌释放瘦素，脂肪组织能够掌控整个身体的新陈代谢，维持我们身体的理想体重。以瘦素的发现为开端，人们开始真正重视白色脂肪组织，开始带着更大的热情探究它在能量储存之外的生物学功能。我们开始知道，来自脂肪的瘦素分子除了调节食欲，也会影响我们身体对外来病菌的抵抗，会影响我们身体功能的发育，甚至还会影响生殖能力。而脂肪本身，除了瘦素分子之外，还能分泌许多发挥重要功能的信号分子。在今天的科学视野中，脂肪是一架生机勃勃的生命机器，通过各种途径积极地参与身体的健康和疾病过程中。（图1-8）▲图1-8白色脂肪组织的许多生理功能通过大量的研究，我们现在知道，看起来单调无趣的白色脂肪组织，有着复杂精密的生理功能。通过分泌包括瘦素在内的众多因子，脂肪组织能够与身体神经系统、免疫系统、内分泌系统等相互作用，影响机体包括代谢、行为、免疫反应在内的方方面面。
第二章脂肪过剩以后
年，世界卫生组织（WorldHalthOrganization,WHO）率先承认肥胖是一种疾病，并为肥胖症的临床诊断提出了一个简单粗糙的定量标准，当身体质量指数超过25时提示超重，超过30时即为肥胖症。这个简单易行的指标也被广泛地宣传和推广。同样的身体质量指数下中国人的脂肪含量是高于白种人的。因此中国人可能就需要更严苛的肥胖判断标准：身体质量指数超过24即为超重，超过28视为肥胖。另外，在东亚人群中腹型肥胖（也就是俗话说的“苹果形身材”）较多，危害也更大，因此除了身体质量指数之外，对腰围尺寸也需要格外注意。（图2-2）
▲图2-2适用于中国人群的肥胖判断标准
一、欲说还休肥胖症
相比体重正常的人群，超重和肥胖人群罹患心脏病、脑卒中、2型糖尿病和某些癌症（特别是乳腺癌和大肠癌）的概率显著增加。“到底该怎么治疗肥胖”？这并不是个很容易回答的问题。即便到了20世纪，人们开始慢慢承认肥胖是件坏事以后，很长一段时间内肥胖都被认为是一种道德问题而非医学问题。胖人成为愚蠢、笨拙、没有自控能力和道德软弱的象征，甚至成为公众调侃的对象。首先，我们知道，有个好胃口乃是动物赖以生存的法宝。而短短一两百年间，人类还不足以进化出能够抵抗食物诱惑的新生物学“本领”。其次，神经生物学的研究证明，调节食欲的大脑中枢实际受到“饱”信号和“饿”信号的双重控制，从而能够根据身体能量水平精巧地调节食欲。瘦素蛋白，就是这么一种经典的“饱”信号。但在已经出现肥胖问题的动物体内，下丘脑感知“饱”信号的能力会显著下降，相反感知“饿”信号的能力却会提升，两者相加的结果是肥胖的动物会更容易感觉到饿，更容易开始进食。换句话说，贪吃暴食除了是一种“吃货”的进化本能，还可能是一种病理性的神经生物学现象。云飞：明白了，胖不是罪，是很可能有病，而且容易得其他病。胖，如果不是天生的，多数应该是生活方式问题吧。
Raini：要跟天然的吃的欲望和宅家做斗争。
减肥的医学手段说起来也很简单。我们需要的唯一理论武器，就是伟大的能量守恒定律。人体的能量来源非常简单，就是每天吃进嘴里的各种食物都能够一定程度地被我们的消化系统消化和吸收，之后再通过复杂的生物化学反应在细胞内产生能量。体重变化＝（食物中包含总能量×人体从食物中吸收能量的比例）－（新陈代谢中的消耗＋体力活动中的消耗+食物消化吸收中的消耗）基于能量守恒定律，如果我们希望减轻体重，有5个入手点：1.减少摄入食物的总能量水平；2.减少人体从食物中吸收能量的能力；3.增强新陈代谢中的消耗；4.增强体力活动中的消耗；5.增强食物消化吸收中的消耗。而想要“增加体力活动中的能量消耗”，最好的办法不是吃药或者做手术，而是真正地改变生活方式：迈开腿，多运动。这里面一个简单的逻辑是，体育运动对人体生理的影响是全方位的。例如就有科学家发现，高强度锻炼能够改变身体中成百上千的蛋白质分子的化学修饰水平和生理活性！在现实中，想要设计一种能够帮助我们减轻体重的治疗手段，就剩下下面三个选项了：-减少摄入食物的总能量水平；-减少身体对能量的吸收能力；-增强新陈代谢中的消耗。想要快速说明减肥物理学的实际用处，减肥手术是最好的例子。它可能也是现今所有减肥的医学介入手段中最有效和持久的一种。在人体摄入食物的整个过程中，胃和小肠是最重要的负责消化和吸收的器官。减肥手术的目标正是把胃变小、小肠变短，让身体少吸收一点能量——就是这么简单！（图2-4）▲图2-4减肥手术
具体来说减肥手术可以分成这么几种，在胃上装一个可调节宽窄的带子来约束胃的大小（这种叫做可调节胃束带）；把胃前端直接和小肠后端连接起来、从而让食物避免流经胃和小肠前端（这种叫做胃绕道旁路手术）；直接切掉大部分的胃、只留下一个小小的容积有限的胃（这种叫做胃袖状切除）；以及结合了胃袖状切除和旁路手术的所谓胆胰十二指肠开关术。目前在减肥手术的发源地美国，最常用的是相对风险最低、结果可逆的可调节胃束带手术
二、悲欢浮沉减肥药
瘦素狂热和瘦素抵抗——
确认瘦素仅仅几个月之后，在年7月，弗里德曼和他的同事们就证明，利用重组DNA技术在体外制造的瘦素蛋白，如果注射进肥鼠的体内，就可以成功使之减肥。更让人兴奋的是注射瘦素蛋白也可以让正常老鼠变得更瘦，这个结果带给人们无限的想象空间。重组DNA技术
简单来说，就是利用人工方法合成、修改、剪接DNA分子，让微生物为我们生产各种蛋白质产品的技术。在弗里德曼实验室证明了瘦素蛋白的减肥效果——仅仅是对于小老鼠的减肥效果——之后仅仅数周内，安进公司就以迅雷不及掩耳之势从弗里德曼所在的洛克菲勒大学，获得了对瘦素蛋白继续开发和未来市场销售的权利。这笔交易价值万美元，创下了科研机构专利转让的成交纪录。然而资本市场对此的反应是：这笔买卖太划算了！仅消息宣布当天，安进公司的股票就大涨6亿美元。在美国，任何一个新药在进入市场销售之前，都必须接受设计严格的临床试验检验，并通过美国食品和药品管理局的严苛审查。尽管针对不同药物类型、不同疾病的具体要求有所不同，但一般来说，整个临床试验过程一般需要数年时间，耗费数亿乃至数十亿美元。于是首先，名参与临床试验的健康人被随机分为两组，在医生与患者都不知情的情况下分别被注射了瘦素蛋白药物，或作为对照的安慰剂。这种被称为“双盲”的试验设计能够排除心理因素对医生或患者的潜移默化的影响，准确分析药物的真实效果。
年6月，安进公司宣布一期临床试验胜利结束。在一期临床试验中，瘦素蛋白的安全性得到确认，更让安进公司感到欣慰的，是相当比例的健康人在注射瘦素后出现了明显的体重下降。安进带着无限美好的憧憬开始了第二期和第三期临床试验，在真正的肥胖症患者中测试瘦素蛋白的减肥效果。
两年后，年10月，安进公司低调公开了瘦素临床试验的最终结果。在安进展示的数据中，人们看到，尽管肥胖症患者注射瘦素后确实出现了短时间的体重下降，但是该效果很快消失，患者体重持续反弹。更成问题的是，瘦素对预防和减轻肥胖症并发症毫无作用。
是什么让瘦素分子不再神奇？
瘦素对于人体的重要性得到了明确的证实。之后的几年，利用重组瘦素蛋白分子治疗这种先天性瘦素缺陷症的努力取得了毋庸置疑的成功。年，大西洋两岸的剑桥大学和美国国立卫生研究院分别在两个独立进行的临床实验中证明，注射重组瘦素蛋白可以非常有效地治疗先天性瘦素缺陷症，患者的脂肪水平、肝功能、血脂水平、糖尿病症状等都得到了全面的控制。（图2-5）▲图2-5先天性瘦素缺陷症患者（左）及瘦素替代疗法的惊人效果（右）
可以看到，在注射瘦素药物4年之后，患者的体重从3岁时的42千克下降到7岁时的32千克，体型明显回归正常
既然如此，为什么一旦将瘦素疗法推广到更一般、更广泛的肥胖症群体，瘦素的神奇光环就立刻消失不见了呢？这是因为真正由遗传缺陷导致的肥胖比例极低。在过去接近20年中，全球医学界也仅仅发现不到20例先天性瘦素缺陷症患者。我们身边绝大多数的肥胖症病例，都是在其复杂的内外因素共同作用下产生的。我们习以为常的现代生活方式——能量摄入太高、食用过量的“垃圾”食品、运动减少、压力过大和精神紧张等——在这中间起到了更重要的作用。而这一切，隐隐指向一个名为“瘦素抵抗”的概念。于是一个自瘦素蛋白出现起，数千万乃至数亿年中可能都从未出现过的现象发生了：被进化选择进入“吃货”模式的人体，开始长期稳定地过量摄入能量，开始长期稳定地储存过量的脂肪组织，而血液中的瘦素水平也因之长期保持在较高的水平。而随之产生的一个结果是，面对随血液汹涌而来的大量瘦素分子，人体对瘦素反而变得更迟钝了！一个可以作为佐证的例子是，怀孕和哺乳期间的动物会出现瘦素抵抗现象。此时瘦素抵抗的作用显然是积极的：孕期和哺乳期的雌性对能量的需求显著增大，因此瘦素抵抗能让她们摆脱瘦素对食欲和体重的影响，更多地摄入和储存能量。
应该说，“瘦素抵抗”本身，是大自然给我们的礼物。
然而对于肥胖症患者来说，“瘦素抵抗”又是不折不扣的诅咒。从某种程度上，瘦素抵抗破坏了体重控制的负反馈循环，将身体导入了一个体重无限放大的正反馈循环中去：体重上升→瘦素上升→瘦素抵抗→食欲得不到抑制→体重继续上升。
对于肥胖症患者来说，也正是由于瘦素抵抗的存在，瘦素也就无法作为一种药物帮助减肥了。
安非他明（amphtamin/苯丙胺）的药物就成功上市销售并风靡全球。一开始制药公司还小心翼翼把它的药用范围限制在缓解鼻塞和哮喘——也就是麻黄碱原本的适应证范围里。不过很快，对安非他明的需求就刹不住车了：嗜睡症的患者用它来保持清醒，抑郁症的患者用它来改善情绪；甚至还有医生用它来治疗帕金森病！在正统的医学使用范围之外，考试前的学生们用它来保持精力复习功课，卡车司机们用它来在开夜车的时候保持注意力……举一个小例子就能说明那个年头安非他明的流行程度，在第二次世界大战的战场上浴血奋战的士兵们，不管属于同盟国阵营还是轴心国集团，都在广泛使用安非他明药片来保持自己的精气神儿和战斗力。在安非他明的大流行中，目光敏锐的医生们还观察到了它在精神“效用”之外的一个意外作用：降低体重。在年，两位美国医生令人信服地证明，安非他明能够用来减肥：它能强有力地抑制实验狗的食欲，也有效地降低了受试人的体重。在安非他明一步步滑向毒品的无底深渊的时候，这项研究让它的命运峰回路转。科学家和医生们手里有了这么一种化学物质，它有着确凿无疑的临床效用（减肥），但也有着难以避免的副作用（成瘾性）。怎么才能保留前者、去除后者呢？化学家的思路简单粗暴：改改改。很快，一种名叫芬弗拉明（fnfluramin）的化学物质被合成了出来。20世纪70年代，就在美国联邦政府把安非他明正式列入管制药物名单的同时，医生们证明芬弗拉明同样具备了抑制食欲和减肥的功效，却完全没有安非他明臭名昭著的成瘾性。为了减轻体重，除了减少摄入食物的总能量水平之外，还可以试图减少身体对能量的吸收能力。换句话说，“吃货”们不需要刻意限制自己的好胃口了，我们如果能想出一个办法让吃进肚子的食物不怎么被消化和吸收，应该也能起到减少身体能量摄入、降低体重的效果。一种药物——奥利司他，它能够通过抑制我们身体对营养物质的吸收从而起到减肥效果。而它发挥功能的地方是——小肠。
食物中的营养物质分子，例如淀粉、脂肪、蛋白质，大多数情况下并不能被小肠直接吸收。
比如说，淀粉是由许多个葡萄糖分子连结而成的大块头聚合物，而它在消化吸收过程中会被特定的人体消化机器——例如淀粉酶——切割成单个的葡萄糖分子，再通过小肠肠壁细胞运输进入人体内。蛋白质呢，则是由20种天然氨基酸按照特定顺序连结而成的聚合物，它需要在消化吸收过程中被分解成为单个氨基酸，或两三个氨基酸形成的小化合物，再被运输进入小肠细胞。这些被分解成为基本单元的糖和氨基酸分子进入人体细胞后，再在不同的组织和器官里被重新组装成为完整的生物大分子，成为我们身体的有机组成部分。
而脂肪的命运也差不多：食物中的脂肪分子主要是一种名为三酰甘油的物质。这类物质的化学结构有点像个三叉戟：一个甘油小分子上面拖着三条长长的脂肪酸链。在小肠里，三酰甘油也同样需要首先被脂肪酶切割分解，变成单个的脂肪酸分子和甘油分子，才能进入小肠细胞内。进入人体的脂肪酸和甘油之后可以再被重新组装成三酰甘油，并运往身体各处储藏和使用。
营养物质的吸收利用
在绝大多数情况下，来自食物的营养物质都要经历一个大分子-小分子-大分子的变化过程，才能被人体消化和吸收，成为人体的有机组成部分。因此，如果需要减少身体对能量的吸收，一个显而易见的办法就是破坏掉负责消化营养物质的酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等。这样一来，食物中的营养物质就不能被消化分解，自然也就不能进入人体了。而奥利司他正是消化系统中脂肪酶的抑制剂。奥利司他的工作原理其实并不难理解。和三酰甘油分子一样，奥利司他也有一条长长的脂肪链尾巴（图2-7）。因此从某种程度上，奥利司他可以“迷惑”肠道里的脂肪酶，让它们误以为奥利司他其实就是天然的脂肪分子，从而结合上来准备一段一段切断分解。但是和脂肪分子不同的是，人工合成的奥利司他却完全不能够被脂肪酶切割，脂肪酶就只能大张着嘴巴再也下不了口。这样一来，脂肪酶就没有办法脱身去分解切割其他的天然脂肪分子了。
▲图2-7奥利司他的化学结构注意它长长的碳氢尾巴当时的药物开发者们的思路不是根据脂肪酶的特性去“设计”药物，而是从大量的候选分子中“筛选”药物。年，瑞士罗氏制药的科学家们希望能找到一个强效抑制脂肪酶的药物，这种药物，就像我们介绍的那样，有可能能够降低脂肪的消化吸收，从而治疗肥胖症。他们首先筛选了来自全世界各地的微生物（细菌、真菌、放线菌），发现了有两种放线菌的分泌物能够非常有效地抑制脂肪酶的活性。他们再接再厉，把这两种放线菌养了成百上千升，将培养液收集起来以后一步步地分离纯化，在实验记录中，罗氏公司的科学家们从41千克的放线菌菌丝中，最终纯化出1.77克尼泊司他汀小分子，这是奥利司他的最初来源。
燃烧吧，棕色脂肪！
我们还有一个减肥的可能思路没有好好探索呢：增强新陈代谢中的消耗。——这也是作者觉得最有前途的一个减肥药物的发展方向。
人体里似乎还是有种东西是相对安全的：它看起来唯一的功能就是进行高强度的新陈代谢、消耗能量。这种东西叫做棕色脂肪。棕色脂肪是相对我们上文中反复涉及的白色脂肪而言的。白色脂肪组织就是我们常说的“肥肉”。一个健康的成年人大约有十几千克的白色脂肪组织。
▲智能体重APP上显示的我的脂肪率
相比白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞无论从发育来源、细胞形态还是生理功能上都有本质的差异。它的内部大量囤积了一种叫做线粒体的细胞机器。这种细胞机器带有大量的铁离子，从而让棕色脂肪呈现出深棕的色泽。既然名字里还是有脂肪二字，这些棕色脂肪细胞里当然也有富含脂肪分子的脂滴（只不过要小一些、多一些）。但是特别有趣的是，和白色脂肪的功能恰恰相反，棕色脂肪的功能不是存储脂肪，而是燃烧和消耗脂肪！（图2-8）▲图2-8电子显微镜下的棕色脂肪细胞
细胞内那个很大的圆形结构是细胞核（N），那些较小的、内部均一的结构是小脂滴(L)，而数量众多的、内部呈现片层结构的圆球就是线粒体(M)。可以看得出，棕色脂肪细胞几乎都被线粒体占据了。线粒体是我们身体细胞的能量工厂，能够通过生化反应产生能量分子三磷酸腺苷，从而为细胞内的各种新陈代谢活动供能，与此同时也会产生部分无法再利用的热量。然而在棕色脂肪细胞中，线粒体活动不产生三磷酸腺苷，所有的能量都全力以赴地用来生产热量——这个原本的线粒体工厂的副产品
直到年，爱尔兰科学家朱丽叶·西顿（JulitHaton）才利用人类尸体标本，仔细观察了人类棕色脂肪的分布和数量。她展示了强有力的证据说明，人类尸体中也存在着类似的棕色脂肪。她特别注意到，新生婴儿体内广泛分布着棕色脂肪组织，其功能可能是为体温调节功能尚不完善的婴儿供暖，这大概是传说中婴儿不怕冷的科学依据——爸爸妈妈们确实不需要给宝宝们裹太多的衣服，他们都是自带产热功能的！（图2-9）到了年，三个实验室同时发表论文，利用新型成像技术——PET-CT(正电子发射计算机断层扫描)——在健康的成年人体内实时检测到了棕色脂肪的活动。活着的成年人身体里是否存在棕色脂肪的问题才就此一锤定音。（图2-10）▲图2-10PET-CT成像下，成年人体内的棕色脂肪
左图为16摄氏度的环境温度，右图为25摄氏度的环境温度。可以看出，低温显著激活了棕色脂肪
可千万不要小看了成年人体内区区几十克棕色脂肪。全力以赴工作的时候，每千克棕色脂肪的燃烧功率高达瓦，可以和家里用的微波炉相媲美。根据计算，成年人体内这么区区50克棕色脂肪如果保持高效工作，一年可以消耗掉多达4千克的白色脂肪！找到一个办法增加或者激活人体中的棕色脂肪，让棕色脂肪帮助我们燃烧更多的能量，消耗身体里多余的赘肉。
很快大家发现，在显微镜下的棕色脂肪组织切片上总是连着一些神经细胞的末梢，后来大家知道这些神经末梢属于身体的交感神经系统。这样一来问题就基本清楚了，当环境温度下降时，位于皮肤深层的感觉神经首先感觉到了寒冷，之后利用神经信号将这一信息传导给了大脑深处位于下丘脑的温度调节中枢，从而让大脑“感觉”到了寒冷。之后，这一中枢再继续将温度信息传递给了交感神经系统，从而间接地把体感温度“通知”了棕色脂肪：外面冰天雪地的，你可以开始工作供暖了。
这些信息提示我们，如果我们能够发明一种药物，模拟交感神经系统的“通知”信号，就能够直接激活棕色脂肪，这样一来人就不需要忍受严寒也可以燃烧脂肪了。而更妙的是，交感神经系统的“通知”信号其实人们早就知道了——就是两种小分子化学物质：肾上腺素和去甲肾上腺素。与此相对应的，在棕色脂肪细胞的表面富集着一种特殊的肾上腺素受体蛋白（简称β3-AR）。因此理论上说，只要能发明一种药物，特异性地激活这种特殊的肾上腺素受体蛋白，应该就能够模拟寒冷“信号”，让人体燃烧脂肪了。年1月，美国哈佛医学院的科学家们证明，一种名为米拉贝隆的药物能够显著激活健康人体内棕色脂肪的活动。服用米拉贝隆之后，每个健康男性每天平均多消耗了两百多卡的能量。这其实是一个不错的开端，预示着未来也许我们可以设计更好的药物，更有效、更安全地激活我们身体里的棕色脂肪，提高身体的新陈代谢活动，从而燃烧脂肪，降低体重。当然，科学家们挑了米拉贝隆这个药来做实验可不是单纯的误打误撞。米拉贝隆其实是年上市的一种药物，用于治疗膀胱过度活动症（也就是俗称的尿频和尿失禁）。更重要的是，它本身就是一个肾上腺素受体β3-AR的特异性激活剂！米拉贝隆治疗肥胖症的研究，是老药新用的又一个精彩案例。
第三章血管里的脂肪
如果有过量的脂肪堆积在我们的肚子上或者胳膊腿上，我们会立刻意识到，太胖了，要开始注意自己的饮食和运动了。但是过量的脂肪也会积累在我们看不见的地方，比如我们的血管里，从而导致一种沉默的疾病——高血脂。血管中过量的脂肪堆积会导致动脉粥样硬化（图3-1），从而诱发包括组织缺血、心脏病和脑卒中在内的各种心脑血管疾病。这是一种让你根本无从察觉、只能利用实验室检验技术加以识别的疾病；这也是一种可以在长达几十年的时间里悄无声息、却也可以在几分钟内带来永久性的伤痛乃至死亡的疾病。
▲图3-1显微镜下发生动脉粥样硬化的血管
图片当中白色的空腔就是血管，可以清晰地看到，血管内壁左侧出现了巨大的血管斑块，这种斑块的形成是血管里脂肪水平过高的直接结果。这种由脂肪分子、免疫细胞和肌肉细胞组成的复杂组织，可以在数十年的时间里缓慢地堆积增大，进而影响到血管壁的弹性（这也是“动脉硬化”一词的由来）和血管的供血能力。而血管斑块如果突然移动或破裂，则可能产生危及生命的心脏病和脑卒中
胆固醇的前世今生沉默的杀手高血脂——美国百年间死于心脑血管疾病的人数始终在缓慢上升，从每10万人中不到人上升至约人。这一比例甚至超越了癌症，成为当代美国当之无愧的疾病之王。随着社会发展程度的提高，未来的中国人也极有可能像今天的美国人一样，面临着心脑血管疾病的长期挑战和困扰。事实上，中国卫生部的数据也清楚显示，出现高血脂问题的中国人可能已经超过一亿人，发病率已经在迅速逼近发达国家的水平。而高血脂引发的心脑血管疾病，也已经成为威胁现代中国人健康和生命的头号杀手。▲图3-2高血脂患者的血液样品
可以看到，稍加沉淀后，大量密度较低的黄色脂肪漂浮在红色血浆的上方
我们通常所说的高血脂，学名叫做高脂血症。如果说我们之前聊过的肥胖症可以理解成是脂肪在身体各个器官过度堆积导致的疾病，那么高血脂就是我们的血管中脂肪含量过高所产生的疾病（图3-2）。绝大多数高脂血症患者的发病与其后天生活环境有密切的关系。
大量的流行病学分析告诉我们，肥胖症和高血脂往往如影随形同时出现：体重超重的人更容易出现高血脂，而高血脂人群出现肥胖症的概率也更高。
血管中流动的脂肪也会减慢血液在血管中的流动速度，而血液中的脂肪颗粒也会在血管壁上逐渐聚集和沉淀，阻碍血液的顺畅流通。
围绕脂肪颗粒逐渐积累起了柔软而坚韧的蛋白质网络，甚至还包裹上了一层厚厚的肌肉细胞，就像血管内生了老茧一样将血管逐渐变得狭窄闭塞。与此同时，为了适应逐渐变得狭窄和拥挤的血管，血管壁的肌肉会不断地扩张，让血浆和各种血液细胞能够顺利通过。一方面生了厚厚的老茧，一方面又被拼命地扩张绷紧，双管齐下的后果就是血管壁的“弹性”变得很差，一种名为“动脉粥样硬化”的疾病就此产生了。这是高血脂的第一个直接后果。
高血脂是沉默的杀手。血管斑块的形成往往需要几年甚至几十年的时间，它们会在青少年时期就开始形成，但是可能人过中年才会开始逐渐引发各种能够为人所察觉的临床症状。结构较为稳定的血管斑块会长期影响人体的局部血液循环，造成供血不足和相应组织缺血。而那些不太稳定的血管斑块就更加凶险：它们一旦破损，斑块内大量的内容物（主要是脂肪分子、蛋白质等）就会泄漏出来，引发血小板的聚集和凝结，在极短的时间里形成血栓，阻塞血液的流通。
直径仅有几微米的血管为我们的全身组织持续地运输着氧气和养料。因此一个肉眼不可见的微小血栓就可以彻底阻塞整条血管，在数分钟内彻底杀死相邻的组织和细胞。
如果为心脏供血的冠状动脉出现了粥样硬化和血栓，将会诱发臭名昭著的冠心病——这种疾病在全世界每年杀死超过七百万人。
而如果为脑部供血的血管出现阻塞，其后果就是每年在全世界带走超过六百万条生命的脑卒中。
在人体里，脂肪分子的运输是通过一种叫做“载脂蛋白”的交通工具实现的。载脂蛋白就像是血液中运载脂肪的潜水艇。潜水艇的外观是直径几十纳米的小圆球，潜水艇的外壳是蛋白质分子和磷脂分子聚合而成的，而每艘潜水艇的内部可以装载大约几千个脂肪分子。借用这种微型交通工具，脂肪分子可以方便快捷地穿行在身体的各个器官之间。脂蛋白从大到小，可以粗略分为：-直径上百纳米的乳糜微粒
-直径30~80纳米的极低密度脂蛋白
-直径25~50纳米的中间密度脂蛋白
-直径18~28纳米的低密度脂蛋白
-直径5~15纳米的高密度脂蛋白
在这几类脂蛋白里，极低密度脂蛋白主要是用来装载三酰甘油的，它帮助把肝脏合成的三酰甘油运输到脂肪组织存储起来。而低密度脂蛋白与高密度脂蛋白的主要乘客则是另一种脂肪分子胆固醇。值得注意的是，几类脂蛋白之间可以快速地相互转换。比如极低密度脂蛋白在三酰甘油乘客离开之后，就会变成低密度脂蛋白重新回到肝脏，接送新的乘客。而高密度脂蛋白可以在血管里“检漏”从低密度脂蛋白那里掉队的胆固醇乘客。▲载脂蛋白图
胆固醇对消化系统的功能非常重要。后来人们又陆续发现，胆固醇还是各种激素合成的重要原材料——这里面包括几种大名鼎鼎的性激素（孕酮、雌激素和睾酮）。有两种载脂蛋白和我们的故事密切相关：尺寸较大的低密度脂蛋白和尺寸较小的高密度脂蛋白。低密度脂蛋白经常被叫作“坏”胆固醇。在正常情况下，低密度脂蛋白负责将维系细胞生命的胆固醇分子运送到身体各个角落。但是低密度脂蛋白会时不时在血管中泄漏出一些胆固醇，这些胆固醇就容易积累在血管壁上形成斑块，甚至引发动脉粥样硬化。
相反，高密度脂蛋白也被称为“好”胆固醇，它们可以在血管里重新吸收和清理那些胆固醇分子。
长久以来，营养学家一直建议人们严格控制饮食中胆固醇的摄入量。例如在美国农业部发布的年度膳食指南中，自年起就建议成年人每天不要摄入超过毫克的胆固醇；对有心脏病风险的人群而言，胆固醇摄入的建议量更是低至每天毫克。而一枚鸡蛋中胆固醇的含量差不多正是毫克。胆固醇工厂的油门和刹车又是什么呢？是否同样是因为油门和刹车的故障，才导致血液中的胆固醇水平异常升高，从而诱发出一系列的心脑血管疾病的呢？年，两个刚刚在美国得州大学达拉斯健康科学中心建立实验室的年轻人，决心用自己的智慧和勇气解决胆固醇合成的调节机制问题。这两位三十出头的年轻人是约瑟夫·高尔斯坦（JosphGoldstin）和麦克·布朗（MichalBrown）（图3-7）。因为他们的姓氏中恰好嵌进了两种颜色（Gold-金色；Brown-棕色），不少中国科学家会亲切地称呼他们“金老头”和“棕老头”。而在我们的故事里他们还风华正茂，就让我们称呼他们金帅和棕帅吧。
▲图3-年的高尔斯坦（右）和布朗（左）
两位科学家的合作开始于20世纪70年代并一直持续到今天。在几十年的时间里，两位科学家和他们的同事们完美揭示了胆固醇合成的调节机理——也就是胆固醇工厂的油门和刹车
他们从一种来自人类皮肤的细胞（学名叫做成纤维细胞）开始了他们的科学探索。他们这么做有一个巨大的好处：人体成纤维细胞在适当的条件下，可以稳定地在培养皿里一代代地分裂繁殖，供人们培养和研究。利用这种细胞，两位帅哥就可以完全抛开对动物模型和动物组织的依赖，直接去研究人体细胞是如何合成胆固醇、又是如何调节胆固醇合成速度的。
在一系列简单而精巧的试验之后，关于胆固醇合成的刹车机制就呼之欲出了！血液中负责运输胆固醇的一种载脂蛋白——低密度脂蛋白——能够有效抑制胆固醇的合成。如果我们血液中胆固醇的水平过高，低密度脂蛋白水平也就会随之升高；而低密度脂蛋白会通过某种此时还未知的机制，抑制细胞继续合成胆固醇，从而帮助胆固醇水平回归正常。
在生命现象的层面，胆固醇自己为自己刹车，毫无疑问是一种简洁而精确的调节机制。
故事重新回到年。就在金帅和棕帅在实验室里没日没夜地培养细胞、监测胆固醇合成速度的时候，一对忧心忡忡的父母带着他们12岁的儿子约翰·戴斯普塔（JohnDspota），走进了美国芝加哥心脏科医生尼尔·斯通（NilSton）的诊所。约翰从3岁起就被持续的病痛折磨着：皮肤下大大小小的脂肪瘤，不分昼夜的心绞痛，长时间的疲惫无力。在这对绝望的父母来到芝加哥拜访斯通医生之前，他们已经被告知自己的孩子可能最多只有一年的生命了。
在简单的检测和问诊过后，斯通很快确定，自己面前的这个孩子患有一种叫做家族性高胆固醇血症的极端罕见病。斯通医生知道，这种疾病的发病率大约只有百万分之一，患者血液内胆固醇以及低密度脂蛋白的含量有正常人的6倍之高。很多患者从5岁起就必须要面对冠心病和心肌梗死的严重威胁，他们当中的很多人会在成年之前死去。
心情沉重的斯通医生给小约翰设计了一整套的治疗方案：吃饭必须严格控制脂肪摄入，需要按时服用包括烟碱酸和消胆胺在内的数种药物。然而小约翰的病情并没有得到有效的控制。不得已之下，斯通为小约翰安排了每两周一次的全身血液透析，用机器帮助去除小约翰体内的过量胆固醇。可是，这样的手术虽然勉强能让小约翰保住性命，但是确实是太痛苦、太烦琐、太低效。
差不多在这个时候，斯通医生看到了年金帅和棕帅发表的学术论文，知道了两位科学家能够在体外培养人的皮肤细胞，并利用这个系统研究胆固醇合成的调节机制。于是他取下了一点儿小约翰的细胞，从芝加哥寄往达拉斯。
两位科学家很快把来自患者皮肤的成纤维细胞培养了出来，也监测了这些细胞里胆固醇合成的速度（对，也是通过检测HMG辅酶A还原酶的活性——那个胆固醇合成的“发动机”蛋白）。
把这些数据和正常细胞的数据对比，他们发现了一个很奇怪的现象——患者细胞失去了感知“刹车”的能力。
家族性高胆固醇血症之所以发生，是因为某种未知的遗传突变，使得这些患者的细胞没有能力“感受”到血液中的“刹车”分子，因此会源源不断合成胆固醇。
两位帅哥之前的工作已经证明，血液中的胆固醇——或者更准确地说，是装载胆固醇的低密度脂蛋白——就是胆固醇合成的刹车分子。
装载着胆固醇的低密度脂蛋白结合到细胞表面，再利用某种未知机制进入细胞，从而在细胞内抑制胆固醇合成。
年，两位科学家利用约翰·戴斯普塔的细胞，证明低密度脂蛋白确实可以与细胞表面结合，并被细胞“吞噬”。而小约翰的细胞却失去了结合并吞噬低密度脂蛋白的能力。刹车分子不能进入细胞，胆固醇刹车系统失灵，从而导致了严重的高胆固醇血症。年，两位帅哥与日本科学家远藤章合作，证明了远藤刚刚发现的一种化学物质确实能够有效抑制HMG辅酶A还原酶——胆固醇“发动机”蛋白的活性，从而为这种物质进入临床应用打开了大门。这类后来被命名为“他汀”的化合物家族成为整个人类历史上最畅销的药物分子。
……
还记得我们故事里那个重病缠身的小约翰·戴斯普塔吗？当年被医生断言仅有一年生命的他终于活了下来。25岁的时候结婚，和妻子一起养育了三个可爱的儿子，在年的冬天离世。这额外获得的40年生命背后，除了约翰自己的顽强生命力，当然还有他汀类药物的默默支持。
截至目前，美国市场共有接近十种他汀类药物在销售和应用。全美国有超过三千万人日常服用他汀类药物，总销售额达到惊人的每年亿美元。其中的领跑者，辉瑞公司的立普妥（Lipitor，通用名阿托伐他汀/atovastatin）则成为了整个人类历史上最成功的药物。在其年专利过期前，全球总销售额达到亿美元！值得一提的是，与出现在立普妥之前的他汀类化合物——远藤发现的美伐他汀和默克上市的洛伐他汀——不同，它不是来源于天然存在的真菌提取物。它是根据几种天然他汀分子的结构和功能，在实验室里人工设计和合成的他汀类分子。它的创造者罗斯也因为在合成立普妥过程中采取的多个创造性方法，获得了化学界颁发的多个奖项，包括美国化学会8年颁发的“化学英雄”奖。
顺便插句话，立普妥上市之后的优异临床表现和安全性，足以证明“人工合成的”东西并不比所谓“纯天然的”东西差。大家以后看到宣传药品、食品、保健品时出现的“纯天然”“不含人工成分”等字眼，千万要擦亮眼睛啦。从年到年，长达十多年的立普妥神话就此终结。而影响还在继续。过去十几年，立普妥是辉瑞公司财源滚滚的印钞机。仅以年为例，立普妥全球销售额超过一百亿美元，为辉瑞公司贡献了超过16%的营收。因此可想而知的是，尽管辉瑞公司在专利失效的困局中使劲浑身解数维持立普妥的销售，但辉瑞公司的年仍以总销售额顿挫9%的结局惨淡收场。辉瑞也因此交出了占据十余年的全球制药公司营收冠军的金交椅。与此相对应，曾经财大气粗的辉瑞在全球开展了波及数万员工的大裁员，同时被迫利用各种手段缩减运营开支。立普妥走下神坛，辉瑞捧着金饭碗的日子也一去不复返了。
同时结束的，可能还有小分子重磅药物的黄金时代。在21世纪第一个10年，包括立普妥在内，数个年销售额超过10亿美元的重磅药物专利陆续过期，各家曾经风光无限的制药公司纷纷跌落“专利悬崖”。立普妥之后，在药物销售额的榜单上，已经没有几个小分子药物的身影，取而代之的是所谓“大分子”药物，即利用重组DNA技术制造的蛋白类药物和单克隆抗体类药物。
第四章甜蜜的疾病
糖尿病早已是众人皆知的世界性流行病。根据世界糖尿病联盟(IntrnationalDiabtsFdration,IDF)的估算，年全球糖尿病患者已经逼近4亿人（图4-1）。而在中国，据年的官方数据，18岁以上成年人的糖尿病发病率已经高达11.6%，绝对患者数已经突破亿人。甚至有人开玩笑说，地球上最流行性的疾病，除了流行性感冒大概就是糖尿病了！▲图4-1年全世界糖尿病患者人数分布
一、血糖与疾病
大家对糖尿病这个名词大概都不陌生。说得惊悚一点，在你们看这篇文章的时候稍稍停顿一下，心里默默数上七八个熟悉的亲朋好友的名字，那么按照概率，这七八个人当中可能就会有一位糖尿病患者。糖尿病确实是一个和血糖——血液中的葡萄糖——水平密切相关的疾病。葡萄糖是一种由6个碳原子为骨架构成的碳水化合物分子。它可能是整个地球生物圈里，被利用和储藏得最广泛的碳水化合物了。甚至有理论认为，在生命尚未出现的、数十亿年前的太古宙海洋中，已经有金属离子在催化着葡萄糖分子的分解，从而构成了生命原初的化学约束力。（图4-2）▲图4-2葡萄糖的化学结构
化学分子式C6H12O6，相对分子质量.16，密度1.54克每立方米，熔点摄氏度，水溶性极高。是地球有机生命共同的能量之源
在今天的地球上，仍有巨量的细菌和几十亿年前一样，把葡萄糖当成最主要的能量“载体”。当需要能量维持其生存和新陈代谢时，细菌将每一个葡萄糖分子投入十步严格控制的生化反应，产生两个叫做三磷酸腺苷的能量“货币”。而细菌也会利用太阳能或是环境中的化学能源，源源不断地合成更多的葡萄糖分子，储备起来以备不时之需。一方面，高等生物通过更复杂的化学反应，理论上从每一个葡萄糖分子中最多可以榨取出38个能量货币三磷酸腺苷，这使得葡萄糖分子作为能量载体的效率大大提高了。而另一方面，在这些复杂生物中，单个的葡萄糖分子更是被进一步合成为更加稳定的大分子物质（例如淀粉和糖原），并在特定的细胞里储存起来，为生物体提供更长久、更稳定的能量储存。举例来说，在一个成年人体内的骨骼肌和肝脏里，储存了多达克的糖原分子可以随时为身体供能；而不少植物更是在特化的根、茎、和种子里大量地储备淀粉，在满足自身存活需要的同时更是（无可奈何地）为人类提供了从烤土豆、绿豆汤到扬州炒饭的各式美食。
我们身体里的细胞那么多，不同的细胞对能量的需求又总是在变动当中。我们的身体又是如何判断什么时候缺乏能量；又是怎么通知肝脏和肌肉，并从中提取葡萄糖分子以供身体需要呢？我们身体的对策是，不需要专门照看每个细胞，只要设计一套血糖稳压系统，保证身体血液循环中的葡萄糖水平保持恒定即可。在这套系统的操纵下，身体所有的细胞都可以稳定地从血液中汲取葡萄糖分子作为能量来源。如果能量需求提高，血糖稳压系统可以为血液注入更多葡萄糖，以提供充足的能量供应。如果细胞此时不需要那么多能量，那么这套血糖稳压系统也可以及时停止将更多的葡萄糖输入血液中，甚至回收过剩的葡萄糖分子，防止血液中积累不必要的高浓度糖分子，变得太“甜”了。
▲图4-3显微镜下的胰腺组织
其中贝塔细胞（红色）和阿尔法细胞（绿色）清晰可见我们身体里的这套血糖稳压系统，主要就是两个蛋白质分子的作用：胰岛素（insulin）和胰高血糖素（glucagon）。（图4-3）两个分子的功能恰好相反。胰岛素的功能是血糖“减压”：当血液中葡萄糖水平过高时，胰腺中的胰岛素合成细胞——贝塔细胞——启动分泌程序，将胰岛素释放入血液。血液中的胰岛素能够指挥我们的身体细胞——主要是肌肉细胞和脂肪细胞，将血液中的葡萄糖分子大量“吸收”进去、合成糖原、再储存起来；同时命令那些能够生产葡萄糖的细胞——主要是肝脏细胞——不要再生产葡萄糖了。双管齐下开“流”节“源”，血液中的葡萄糖水平立刻就会下降。反过来，胰高血糖素的功能则是血糖“升压”：当血糖水平过低时，胰腺中的阿尔法细胞能够分泌功能和胰岛素恰好相反的胰高血糖素。它可以开“源”节“流”，向血管中注入更多的葡萄糖分子。在每顿饭之前我们感到饥饿的时候，血糖水平是处在一个相对低谷。而饱餐一顿之后，血糖又会有一个急剧飙高的尖峰时刻。举例来说，按照美国糖尿病协会（AmricanDiabtsAssociation,ADA）的建议，空腹状态下血糖的正常水平在4~5.5毫摩尔/升（70~毫克/毫升）附近，餐后的血糖合理水平则应该在7.8毫摩尔/升（约毫克/毫升）之下。（图4-4）▲图4-4一天当中的血糖波动
我们可以看到，血糖水平在进餐或者小点心前后会有急剧的波动。进食之后，食物中的葡萄糖进入血液引起血糖飙升，而之后血糖水平迅速下降，这主要归功于胰岛素的“减压”功能
正因为如此，除了维持血糖在一般状态下的稳定水平之外，胰岛素还肩负着在餐后尖峰时刻力挽狂澜、维持血糖水平不要高得太离谱的艰巨使命。与此同时，我们人类作为杂食甚至还偏好肉食的动物，食物中除了碳水化合物之外还有颇多蛋白质和脂肪等能量分子，这些能量分子的代谢又和葡萄糖之间有复杂和微妙的联系。总而言之，我们身体这套血糖稳压系统，特别是胰岛素这个血糖减压阀，其意义是无论如何强调都不为过的。我们身体中的血糖“减压”系统，虽然比区区一个高压锅复杂和精密许多倍，但是其基本的工作原理还是类似的。首先我们还是需要一个血糖“感受器”，实时监测血液里的葡萄糖水平究竟怎么样了。这部分的功能，其实就是靠调节胰岛素的分泌来实现的。当血糖水平太高时，葡萄糖分子能够借助一个葡萄糖运输蛋白的帮助，跨过细胞膜进入胰腺贝塔细胞内。进入细胞的葡萄糖能够引发一系列的快速化学反应，最终导致胰岛素的大量释放。这套高血糖→胰岛素分泌的系统，恰似高压锅减压阀的铁秤砣，可以非常灵敏地监测到血糖水平的异常升高。
然后我们还需要一个血糖“效应器”，在血糖水平太高的时候打开，起到迅速降低血糖的作用。
这个功能则是靠身体细胞对胰岛素的反应实现的。血液中的胰岛素分子会随着血液循环扩散到全身各个地方，当它们接近那些负责存储葡萄糖的肌肉和脂肪细胞，或那些负责生产葡萄糖的肝脏细胞时，会识别出这些细胞表面的胰岛素受体蛋白，引发这些细胞的响应。肌肉和脂肪细胞立刻会为葡萄糖大开方便之门，吸纳血液中的大量葡萄糖，并转换成糖原储存起来。与此同时，肝脏细胞则会马上给葡萄糖生产线踩刹车，防止更多的葡萄糖被生产出来进入血液。这套胰岛素分泌→血糖下降的系统正恰似高压锅的排气管，可以非常高效地降低过高的血糖水平。
简单来说，糖尿病就是以血糖水平的异常升高为标志的疾病。
糖尿病其实是一种非常古老的疾病。糖尿病的文字记载，甚至可以追溯到人类文明的幼年时期。在古代中国，最迟在两千年前的东汉时期，人们已经描述记载了糖尿病的症状。隋代的《古今录验方》中也记载了“小便至甜”的观察。甚至药王孙思邈在唐代已经第一次提出糖尿病的运动和饮食疗法，建议少吃面食，多运动，这几乎和当下医生们给糖尿病患者的生活建议不谋而合。
血糖升高→胰岛素分泌，就是我们身体里天然存在的血糖感受器。如果这套系统出了故障，比如说，如果我们胰腺里的贝塔细胞不知因为什么大量死亡，从而极大地破坏了胰岛素的正常合成，那么不管血糖如何飙高，胰岛素就都无法分泌了。换句话说就是不管血糖水平多高，身体都压根检测不到！这样的后果是显而易见的，没有胰岛素，血糖水平无法下降，就会出现高血糖和糖尿病。再说这个血糖“效应”器。咱们也说过，胰岛素能够打开肌肉和脂肪细胞的葡萄糖通道，吸收血液中的葡萄糖，并变成糖原储藏起来；也可以通知肝脏细胞停止生产更多的葡萄糖。如果这套系统出了故障，比如说如果我们的肌肉、脂肪和肝脏细胞因为某种原因不再听胰岛素的指挥，不管来多少胰岛素分子喊“芝麻开门”，肌肉和脂肪都拒绝吸收葡萄糖，肝脏也拒绝停下葡萄糖的生产线，那么结果还是一样——血糖不可遏止地上升，从而带来糖尿病。
而这两种系统失灵的情况，正好对应了我们熟知的两种糖尿病。
血糖“感受器”失灵的糖尿病就是1型糖尿病。这是一种较为小众的糖尿病，可能仅占到所有糖尿病患者的5%～10%。直到今天，人们仍不完全清楚1型糖尿病的发病机制。我们目前所知的是，1型糖尿病应该是一种自身免疫疾病。
血糖“效应器”失灵的糖尿病就是2型糖尿病——一种更加主流的糖尿病。简单来说，虽然患者体内胰腺贝塔细胞产生胰岛素的机制总体而言还在运转，但是肌肉、脂肪和肝脏细胞却失去了对胰岛素的响应。
和1型糖尿病不同，2型糖尿病的发病与身体的整体代谢状况有明显的流行病学联系。超重和肥胖、缺乏运动、高血压和高血脂，都是2型糖尿病的重要风险因素。
现代的生活方式，特别是饮食结构的变化（高糖、高脂、高热量等）和运动的缺乏，是这一系列代谢疾病全球泛滥最主要的幕后黑手。
高血糖导致消瘦和死亡是容易理解的。高血糖本身就意味着身体失去了吸收储存血液中的葡萄糖分子以备不时之需的能力。换句话说，我们从饮食中获取的碳水化合物除了极少部分被立刻利用起来维持生存，绝大多数都通过血液循环（之后进入尿液）白白浪费掉了。从这个角度想的话，其实糖尿病与慢性营养不良和绝食无异。同时，营养不良有一个更加可怕的副作用。葡萄糖是人体细胞最主要的能量分子。这一点对于大脑来说更是如此。身体的其他细胞偶尔还可以从蛋白质和脂肪中获取紧急能量，但大脑的功能几乎完全依赖葡萄糖的稳定供应。人体在极端缺乏葡萄糖供应的时候，会不得已启动程序，消耗体内的脂肪合成酮体为大脑紧急提供能量。而酮体合成的过程会导致血液酸化，从而引起一种严重的急性疾病：酮症酸中毒。重症糖尿病患者往往口气有一股浓重的酸臭味，其原因也正是酸中毒。
血液中多余的葡萄糖，最终通过尿液排出了体外（这也是患者的尿液里糖分很高的原因）。尿液其实来自血液：当血液流经肾脏的时候经过肾脏的反复吸收产生了富集废物的尿液。在这个过程中，我们的身体很注意节约用水：产生的尿液中的水分会尽可能地被重新吸收利用，只排出高度浓缩的尿液。但是如果尿液中葡萄糖含量太高，尿液浓缩的功能就大受影响，因此大量宝贵的水分就因此随尿液排出体外。随之而来的后果就是，糖尿病患者如果没有经过有效治疗，就会在不断地大量饮水、大量排尿的干渴循环中痛苦挣扎。
除了这些糖尿病的直接后果之外，如果血糖水平得不到严格控制，高浓度的葡萄糖还会导致更多、更可怕的并发症。
▲图4-61型糖尿病患者的照片
年仅11岁的她此时骨瘦如柴，正在静静等候死神来敲门。不过值得庆幸的是，这张照片摄于年，一个属于糖尿病患者的奇迹年。就在那一年，胰岛素被用于治疗糖尿病。照片里的这个孩子最终得救了
二、胰岛素传奇
为了说清楚糖尿病的治疗，我们必须首先搞清楚一个问题：糖尿病患者到底是哪里生了病，和胰岛素又有什么关系？关于糖尿病病因的第一线曙光出现在年。两位斯特拉斯堡大学的科学家正在试图深入探索动物消化系统的功能。此时，位于胃和小肠之间的一个小小器官吸引了他们的注意。这个器官就是胰腺。这是个早在古希腊时期就被人们发现并命名的器官——但是长久以来人们都不知道它到底是做什么用的。人体的胰腺细细长长的，仅有三四厘米长，看起来就是软软的一团血肉。斯特拉斯堡大学的约瑟夫·冯梅林（JosphvonMring）和奥斯卡·闵科夫斯基（OskarMinkowski）因而有了一个简单的猜想：既然胰腺的位置恰好在两个重要的消化器官（胃和小肠）之间，而且又有导管与小肠连通，那么，胰腺的功能可能也是和消化有关。比如，它也许是为消化系统提供一些必要的消化液吧。（图4-7）▲图4-7胰腺示意图
可以看到，胰腺的位置紧贴在胃和小肠这两个重要的消化器官之间，并依靠胰腺导管与小肠连通。因此也难怪冯梅林和闵科夫斯基的最初猜测是胰腺与消化功能相关。现在我们知道，胰腺有两个完全相互独立的功能：胰腺腺泡合成消化所需的消化酶，并通过胰腺导管进入小肠；而胰岛合成胰岛素与胰高血糖素，利用毛细血管直接进入循环系统
他们随后找来几条狗，在它们身上开膛破肚动手术取出了胰腺。如果他们俩的假说正确，那么几只可怜的小狗醒来之后的胃口一定不会太好，因为它们少了一个重要的消化器官嘛。曙光就是这样意外降临的。当小狗醒来并逐渐恢复之后，还没等两位科学家开始做实验验证它们的胃口和消化功能，饲养员大妈就匆匆忙忙跑来，告诉了他们一个意料之外的不幸消息。几只小狗看起来出了点问题：本来训练得好好的它们开始肆无忌惮地随地撒尿，搞得狗舍里臭气熏天，她打扫都打扫不过来。更有甚者，当时正值盛夏，满地的狗尿吸引来了成群结队的苍蝇怎么赶都赶不走，嗡嗡嗡的弄得实验室连个插足的地方都没有。早在之前上千年，古印度的医生们已经记载了糖尿病患者的尿液能够吸引蚂蚁和苍蝇，还带着淡淡的甜味。
闵科夫斯基敏锐地抓住了两者看似八竿子打不着的微弱联系。难道一个旨在研究消化功能的研究，竟然不经意间搞出了糖尿病这个大新闻？
两位科学家迅速调整了研究的方向。他们开始仔细地审查胰腺摘除手术和小狗尿液含糖量的关系。在年年底，他们联名发表了一篇论文，第一次在现代科学意义上建立了胰腺和（狗的）糖尿病之间的关系。他们宣称，摘除胰腺的小狗会很快开始出现血糖升高、多尿和糖尿的糖尿病典型症状，直到数周后死去。其症状和病程都与人类糖尿病非常类似。根据这一现象，他们猜测，人体胰腺当中应该存在某种未知的、可以降低血糖水平的物质；而这种物质随胰腺摘除手术消失，正是糖尿病的病因。
糖尿病的图景在进一步变得明朗。年，美国医生尤金·奥培（EugnLindsayOpi）在接受医学训练时偶然发现，糖尿病患者的胰腺确实如冯梅林和闵科夫斯基预言的那样出现了病变，但是并非整个胰腺都出了问题。奥培在糖尿病患者的尸体解剖中发现，这些患者仅仅是胰腺中央部位的胰岛——显微镜下看起来密集成团的小个头细胞——出现了明显的形态变化和萎缩。
这一发现非常重要。人们当时已经知道，胰腺是由两个截然不同的结构组成的：参与消化的胰腺腺泡细胞和功能未知的胰岛。因此，尤金·奥培关于胰岛与糖尿病的发现，非常清晰地区划开了胰腺的两个截然不同的功能，让科学家和医生们从一开始就把目光聚焦到了正确的部位上去。
甚至，在科学家们真的找到这种神秘的血糖调节分子之前很久，心急的人们已经给它起好了名字：胰岛素（即从胰岛中来的物质）！
科学家们接下来要干的事情就顺理成章了。既然已经知道胰岛中能够合成分泌某种神秘物质——名字都已经起好了叫胰岛素——这种物质能够降低血糖，那么把这种物质找出来，做成药物给糖尿病患者用，不就可以降低血糖，治疗糖尿病了么？
一场提纯胰岛素的科学竞赛，由此拉开帷幕。
年11月8日。一位名叫弗雷德里克·班廷（FrdrickGrantBanting）的年轻医生走进了加拿大多伦多大学医学院生理学系主任约翰·麦克莱德（JohnJamsRichardMaclod）的办公室。
“教授，我有个新点子，也许可以用来提纯胰岛素。就是那种来自胰腺的，能够快速降低血糖的物质。”
当时，班廷在大学兼职教课。为了备课，班廷研究起了一篇刚刚发表的学术论文。在文章中，来自美国明尼苏达大学的研究者报道说，如果用外科手术结扎胰腺导管，那么本来通过导管向小肠输送消化酶的腺泡细胞就会慢慢萎缩死去；而与此同时，负责调节血糖的胰岛细胞却安然无恙。
这个结果让初涉糖尿病话题的班廷无比兴奋。
带着突然之间找到一个“天才”想法的巨大喜悦，这个懵懂的年轻人在一周后兴冲冲地前往多伦多大学麦克莱德教授的办公室，希望得到这位举世公认的内分泌和代谢领域权威科学家的支持，实现他提纯胰岛素的梦想。
麦克莱德理所当然地拒绝了班廷的要求。
然而班廷没有放弃。
终于在几个月的软磨硬泡后，这个老牌的苏格兰绅士忍不住了。恰好麦克莱德在年夏天要回苏格兰老家度假休养，大概也是抱着聊胜于无的心态，麦克莱德允许班廷在那个暑假使用他设备精良的实验室尝试一下胰腺导管结扎的主意，顺便管教管教那些实验室里闲着无聊的大学生。
年5月，班廷开始了他计划中的实验。麦克莱德在起身度假前，将自己管理下的动物中心的钥匙交给了班廷。哦，还有班廷计划中需要的10条狗，以及一个懵懵懂懂的金毛小子查尔斯·贝斯特（CharlsBst）做他的助手。实验开始的时候并不顺利。
不要忘了，在麦克莱德离开之后，尽管班廷和贝斯特最不缺乏的就是勇气和干劲，可是两个人在给狗动手术上却是不折不扣的新手——实际上，最早的胰腺摘除手术还是麦克莱德本人在离开前亲自示范的！因此一点儿也不奇怪，麦克莱德留下的十条小狗没多久就先后死在了手术台上，原因是各种各样的手术事故：失血过多、麻醉过度、术后感染……两人很快不得不掏腰包从市场上买回更多的狗。
直到夏天快要过去的时候，两个人才取得了成功。一只编号为92（也就是说，已经有91只牺牲的小狗了）的糖尿病牧羊犬，在注射了班廷和贝斯特准备的胰腺提取液之后，又精神焕发地活了回来，一直健康地活到半个月之后！在此后的几十年里，班廷始终把这一刻作为他科学事业的最高峰——他终于如愿以偿地亲眼看到了胰岛素的神奇功效。
恰好这时候麦克莱德度假回来了。作为老牌的糖尿病专家，麦克莱德迅速意识到了班廷工作的意义：尽管从发现时间上并不领先，但是至少班廷和贝斯特确确实实制备出了有血糖控制作用的胰腺粗提液。
于是，班廷和贝斯特用一个暑假的成功，说服了麦克莱德继续支持他们的研究。
终于到了年1月，一名叫莱昂纳多·汤普森（LonardThompson）的重度糖尿病患儿，医院接受了胰岛素针的注射——人类有史以来的第一次胰岛素治疗开始了。一天之后，汤普森的血糖便恢复到正常水平，几天后他就从奄奄一息中恢复了生机和活力。就这样，班廷他们用一种近乎于神谕的方式宣告，糖尿病等于死刑判决的时代，终于一去不复返了。
美国一家名为Viacyt的公司开发了一种人工胰腺，至少能在某种程度上模拟出胰岛素分泌的功能来。这家公司的技术原理说来也简单，他们利用人体的胚胎干细胞在培养皿里进行定点培养，让这种细胞大量分裂并分化，之后将这些细胞装在一个几厘米长的小盒子里植入皮下，这么一个人工“胰腺”就完成了。（图4-21）▲图4-21Viacyt公司的副总裁麦克·斯科特（MichalScott）手持人工胰腺的容器，仅有几厘米长
确实不像，而且实际上开发者们也没有打算让它“像”。他们唯一在乎的就是这种小装置能否分泌胰岛素。这种技术带来的震撼是颠覆性的。白色的小盒子里装载的细胞在植入人体后，能够在各种体内环境的刺激下最终成为有能力合成和分泌胰岛素的贝塔细胞。更重要的是，这个看起来普通的白色小盒子其实四面都是细密的滤网，具有很好的透过性，能让类似于氧气啊、血糖啊、蛋白质啊进出盒子，因此盒子里的细胞能像真正的贝塔细胞那样密切监测血糖水平并调节胰岛素分泌，而胰岛素分子也可以顺利逃出盒子在身体各处发挥作用。正是科学家们的探索、执着，让我们享受越来越好的医疗条件。
大红帆：我记得胰岛素的商业化过程中有中国人的功劳，好像我的一个大学同学的父亲就参与当时的研究。
Raini：书中提到了，人工合成牛胰岛素——
年，历经几年的集体攻关，中国科学家成功地用单个氨基酸为原材料，在实验室中合成出了结构和功能都和天然牛胰岛素别无二致的蛋白质。这项工作的科学意义，以及是不是该拿新中国第一个诺贝尔奖，在这里就不展开叙述了。笔者要说的是，首先，这项工作毫无异议地证明，人们确实可以在实验室条件下“生产”出和天然人胰岛素完全等价的蛋白质来。不过在真实的历史上，人工合成的动物胰岛素从未大规模地进入临床。一方面是因为在20世纪60—70年代，人们已经可以利用先进的生物化学方法，从牛胰腺粗提液中提纯出成分单一、杂质可以忽略不计的高纯度动物胰岛素，因此对完全人工合成动物胰岛素的需求就没有那么迫切了。
而另一方面，这也是因为桑格的工作无意间指出了另一条更为光明的道路，最终带来了人胰岛素的大规模临床应用。
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