病历摘要
患者男性，20岁。主诉咳嗽半年，呼吸困难4个月，加重10d于年2月27日入院。患者半年前无诱因出现咳嗽、咳白色黏痰，每日1~3次，不伴发热，外院诊为咽喉炎，阿莫西林口服1周后好转，之后上述症状反复发作，活动耐力无减低，未系统诊治。4个月前无诱因上述症状加重，伴鼻塞、咽痛、快步行走时出现呼吸困难，休息约5min可好转。
入院前10d出现夜间阵发性呼吸困难，伴腹胀、纳差，外院检査提示白细胞升高，嗜酸性粒细胞升高为主（28.1%）。2月27日以心力衰竭伴多脏器功能损害，嗜酸性粒细胞增多待査收人院。既往史：4个月前外院诊断为鼻窦炎。曾有过下肢无力的病史。否认哮喘、过敏性鼻炎病史，否认过敏和寄生虫接触史。
人院体检：体温37.3℃，脉搏次/min，呼吸28次/min，血压92/46mmHg（1mmHg=0.kPa）。半卧位，口唇无紫绀，左侧鼻唇沟浅。双侧颌下、锁骨上、腹股沟、腋下均可及肿大淋巴结，直径1cm，质韧，无压痛，活动度可。颈静脉无怒张。双肺呼吸音低，双下肺可闻及散在湿啰音，左侧为著，未闻及胸膜摩擦音。
心尖搏动增强，心浊音界向两侧扩大，心率次/min，律齐，第一心音略低，主动脉瓣区第二心音（A2）肺动脉瓣区第二心音（P2），可闻及第三心音（奔马律），各瓣膜听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹平软，无压痛，肝肋下4cm，边缘钝，质韧，脾脏未及。Mmphy征阴性。肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音4次/min。双下肢轻度水肿。右膝关节以下针刺觉减退。全身腱反射减弱。
辅助检查提示存在多器官功能损害。（1）心脏：X线胸片示心影大，肺水肿（图1），超声心动图（图2）：全心增大，左、右室壁运动弥漫减低，二尖瓣反流（中度），肺动脉收缩压（PASP）38mmHg，左心房压增髙（23mmHg），左心室射血分数（LVEF）26%。心肌酶正常，肌钙蛋白T（TnT）轻度升高（0.33μg/L）。血浆氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）最高达ng/L。
（2）血液系统：血常规WBC26.26X/L→13.40x/L，RBC3.12x/L，Hbg/L→84g/L，PLTx/L，嗜酸性粒细胞7.39x/L（0.）→1.78x/L（0.），中性粒细胞0.；骨髓穿刺：有核细胞增生活跃，粒系/红系比例为3.39。粒系总占65.4%，部分粒细胞可见中毒颗粒，红系总占19%，各期可见。淋巴、单核、浆细胞均可见。偶见噬血细胞。巨核细胞增生活跃，成熟巨核细胞占25%，可见散在及小堆血小板。
骨髓活检不考虑淋巴瘤。骨髓基因检测未见FIP1L1-PDGFRα融合基因、PDGFRα相关融合基因。（3）肺脏：胸部CT（图3）示双肺斑片影，右肺中叶膨胀不全；双侧肺门、纵隔淋巴结肿大；右侧胸腔积液。
（4）肝脏：腹部B超示肝大；ALT最髙达IU/L，AST最高U/L，碱性磷酸酶（ALP）最高U/L，TBil最高29μmol/L，白蛋白减低至23.9g/L；凝血功能受损：凝血酶原时间（PT）21.0S，凝血酶原活动度35.0%，国际标准化比值（INR）1.72，纤维蛋白原（FIB），1.36g/L，活化部分凝血活酶时间（APIT）34.1s，APTT比值0.99，凝血酶时间（TT）16.5s，TT比值1.14，D-二聚体11.20mg/L。
（5）免疫系统：ESR：67mm/1h；抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）：髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阴性；蛋白酶3（PR3）-ANCA91RU/ml（ANCA胞浆型1：10）；抗可提取核抗原抗体（抗ENA抗体）、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体阴性；抗链球菌溶血素“o”（ASO）IU/ml；类风湿因子（RF）IU/ml；C反应蛋白27.8mg/L，IgG17.1g/L；IgM0.43g/L；IgEIU/ml；C30.49g/L。入院诊断：心力衰竭急性加重，多器官功能受损原因待査。
临床讨论
心内科医师患者青年男性，结合呼吸困难及下肢水肿症状及双肺的湿啰音，第三心音奔马律，肝大及水肿的体征，同时利钠肽（BNP）升高，X线胸片示肺水肿，超声心动图提示LVEF明显下降，心力衰竭（全心衰竭，左心为重）诊断明确。该患者伴有多系统损害，而最为突出的表现为嗜酸性粒细胞升高，因而我们将心力衰竭、嗜酸性粒细胞升高作为疾病切入点，进行鉴别诊断。
首先，患者年轻，心力衰竭进展迅速，心脏射血功能受损严重，最可能的病因应考虑心肌疾病，如扩张性心肌病、病毒性心肌炎，但患者心肌酶基本正常，且上述疾病极少伴有嗜酸性粒细胞的增多。第二，患者嗜酸性粒细胞增多，应考虑很少见的心内膜纤维化和系统性红斑狼疮等继发性心肌病，超声心动图表现和ANA、抗dsDNA抗体结果阴性不支持这些诊断。第三，患者很明显伴有多脏器功能受损，需考虑全身性疾病如血液系统肿瘤及伴有嗜酸性粒细胞增髙的结缔组织疾病。
血液科医师患者突出的特点是嗜酸性粒细胞升高，鉴别诊断如下：（1）骨髓细胞学检査未见幼稚细胞，可以排除白血病。（2）淋巴瘤：患者体检有多发淋巴结肿大，约20%的淋巴瘤患者可伴有嗜酸性粒细胞的升高，但骨髓病理不支持淋巴瘤的诊断。（3）嗜酸细胞增多综合征（hypereosinophilicsyndrome，HES）：HES诊断需嗜酸性粒细胞绝对值大于1.5X/L持续超过6个月，同时除外其他可能导致嗜酸性粒细胞升高的疾病，如寄生虫感染及过敏性疾病。
此类患者常出现脾脏增大，该患者无该特点。HES患者70%~80%出现心脏受累，多死于心力衰竭或者心律失常，累及心脏者多提示预后不良，5年生存率在30%~50%。克隆性HES骨髄基因检测常常出现FIP1L1-PDGFRα融合基因、PDGFRβ相关融合基因，该患者结果为阴性，但这并不能排除HES。
HES也可满足变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome，CSS）的诊断标准，初期对糖皮质激素也可以反应较好；但后期可能效果差，且常伴有骨髄纤维化，该患者目前未见骨髄纤维化，必要时可复査。该患者可能需要长时间的随访观察及反复检查方可诊断。
呼吸科医师该患者临床表现提示为多系统受累，肺部影像学表现多样化，有毛玻璃样、渗出样、实变样及胸腔积液。结合患者突出的表现为嗜酸性粒细胞升高，需考虑（1）过敏及寄生虫感染：该患者无此病史及表现，可以除外。
（2）慢性嗜酸性粒细胞性肺炎：该疾病临床表现不特异，可表现为发热、咳嗽、咳痰及乏力，部分患者可出现淋巴结肿大和肝脏增大，2/3患者会在患病前数月或者患病同时出现支气管哮喘。肺部影像学检査较为特异，呈反肺水肿表现，即主要位于双侧中上肺的外2/3肺野的实变阴影，且支气管灌洗液中嗜酸性粒细胞增多，该患者肺部影像学表现不支持，必要时可进行支气管肺泡灌洗除外。
（3）肿瘤性疾病包括血液系统肿瘤在内，嗜酸性粒细胞增高可作为副肿瘤综合征的表现，需要考虑该诊断。（4）结缔组织疾病如CSS更符合患者鼻窦炎和鼻唇沟不对称、下肢乏力，嗜酸性粒细胞增高伴多器官受损的表现。
风湿免疫科医师患者临床情况进展迅速，累及多脏器，同时ESR增快，RF升髙，IgE明显升高，PR3-ANCA阳性提示自身免疫性疾病活动。需考虑以下诊断：（1）系统性红斑狼疮：患者无狼疮典型的临床表现，ANA、抗dsDNA抗体结果阴性不支持该诊断。（2）该患者嗜酸性粒细胞升高，目前有腓肠肌疼痛，体检右下肢内侧针刺觉减弱，不除外神经病变，肺部浸润、鼻窦炎、ANCA阳性，应着重考虑血管炎疾病，考虑诊断CSS。
CSS是一种以哮喘、过敏性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多（1.5X/L）和全身血管炎为特征的疾病，国外报道CSS发病率在2.2~6.8/百万。我国尚无该病的流行病学资料。临床中CSS患者多为20~40岁，男女比例相当。目前CSS的发病机制不淸，可能与嗜酸性粒细胞浸润及脱顆粒有关。
Pagnoux等报道大多数患者伴有发热、乏力及体重下降等全身症状，同时有呼吸道、肺及肺外包括皮肤、心脏、神经系统、消化道、肾脏等多器官受累表现。根据年美国风湿病学会制定的CSS诊断标准：（1）哮喘；（2）外周血嗜酸性粒细胞分类0.10；（3）单神经炎或多发神经炎；（4）鼻窦异常；（5）X线表现为非固定的肺部浸润；（6）组织活检示血管以外的嗜酸性粒细胞浸润。
该6条中符合4条，诊断CSS的敏感度为85%，特异度为99.7%。该患者符合4条，诊断较为明确。但目前仍缺乏组织病理学证据，应进行皮肤、胃肠道的活检进一步明确诊断。同意血液科医师意见，需要后续随访除外HES。
治疗与随访
患者诊断为CSS。予以甲泼尼龙静脉mg冲击治疗
5d后逐渐减量，后改为60mg/d口服和环磷酰胺0.1g/d口服。同时给予强化抗心力衰竭，白蛋白、血浆辅助支持，抽取胸腔积液对症和营养心肌等治疗。患者临床症状（呼吸困难）明显改善。NT-proBNP下降至ng/L，IgE下降至IU/ml，嗜酸性粒细胞比例下降至0.00。
但受病情限制，我们未能在应用糖皮质激素治疗前进行病理检查，而在病情稳定后进行的胃肠道病理活检未见异常。鼻黏膜活检中，也未见典型的坏死性血管炎、嗜酸性粒细胞组织浸润、血管外肉芽肿表现。病理仅发现右侧中鼻道病变符合鼻息肉，间质内可见多量淀粉样物质沉积（图4），刚果红弱阳性。
考虑淀粉样物质为过多的IgE沉积，但其是否合并其他类型的结缔组织病如淀粉样变性，目前尚没有证据支持，需要进一步随访。患者目前对糖皮质激素及环磷酰胺治疗效果较好，院外继续学业，日常活动无受限，可耐受爬5层楼。复査胸部影像学检查明显改善（图1，3），超声心动图：左室无进一步增大（舒张末内径65mm），LVEF32%（图2）。
通过本例的诊治经过我们有以下体会：（1）对于临床现复杂的病例，坚持一元论的观点，找到突出而合理的切入点进行诊断与鉴别诊断。（2）涉及交叉学科的病例，多科协作有助于尽早的明确诊断并进行有针对性的治疗。（3）对于存在诊断疑点的病例需长期随访。
来源：中华内科杂志
作者：郭丽君
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