以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，近年来改写了多种晚期癌症的治疗，让一部分患者真正实现长期生存，第一种进入临床的就是著名的“O药”纳武利尤单抗（中文商品名：欧狄沃，英文商品名：Opdivo，英文通用名：Nivolumab），目前其使用已经从最初治疗黑色素瘤拓展到11种不同的癌症，惠及了广大国内外患者群体。
纳武利尤单抗是什么？
纳武利尤单抗是一种大分子单抗类药物，能够高选择性地结合癌细胞或免疫细胞表面的免疫检查点PD-1，从而释放被PD-1抑制的免疫功能，增强机体抗肿瘤免疫应答，起到强力抗癌的作用。
纳武利尤单抗是一种注射液，注射液的剂型有40毫克/4毫升、毫克/10毫升、毫克/24毫升三种，其中前两种为在我国获批上市的剂型。
纳武利尤单抗治什么？
纳武利尤单抗已在国内外获批的适应症包括：
（1）黑色素瘤，可单药或联合伊匹木单抗（Ipilimumab）用于不可切除或转移性患者治疗，或单药用于手术完全切除患者术后辅助治疗；
（2）驱动基因阴性非小细胞肺癌（NSCLC），可联合伊匹木单抗或伊匹木单抗+短周期含铂双药化疗一线治疗，或单药用于含铂化疗进展后的二线治疗；
（3）小细胞肺癌，单药三线治疗；
（4）胸膜间皮瘤，联合伊匹木单抗一线治疗；
（5）肾细胞癌（RCC），可联合伊匹木单抗用于中/高危患者一线治疗，或单药用于抗血管生成靶向药治疗进展后的治疗；
（6）经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），单药用于含维布妥昔单抗（Brentuximabvedotin）及自体造血干细胞移植（HSCT）等方案进展后，三线或三线以上治疗；
（7）头颈鳞状细胞癌（HNSCC），单药用于含铂化疗后进展的治疗；
（8）尿路上皮癌，单药用于含铂化疗后病情进展，或含铂辅助/新辅助化疗12个月内病情进展的二线治疗；
（9）结直肠癌，可单药或联合伊匹木单抗，用于存在高微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR），且接受过含氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗后进展患者治疗；
（10）肝细胞癌，可单药或联合伊匹木单抗，用于索拉非尼（Sorafenib）治疗后进展的二线治疗；
（11）食管鳞状细胞癌（ESCC），单药用于含氟尿嘧啶及铂类一线化疗后病情进展的二线治疗。
（注：伊匹木单抗尚未在中国获批上市）
纳武利尤单抗的疗效
纳武利尤单抗获批的适应症众多，但部分适应症为根据临床早期I/II期研究数据的“加速审批”，结果可能尚未经临床III期研究验证，以下主要介绍已有临床III期研究证实的适应症：
（1）黑色素瘤
治疗晚期黑色素瘤的临床III期CheckMate-研究显示，对不携带BRAFVE突变的患者，纳武利尤单抗治疗的中位总生存期（OS）可达37.5个月，显著优于对照组达卡巴嗪的11.2个月（HR=0.46），治疗组患者3年生存率为51.2%，对照组仅为21.6%[1]。
用于手术后黑色素瘤患者的辅助治疗时，纳武利尤单抗在CheckMate-研究中，使患者的中位无复发生存期（RFS）达到52.4个月，较伊匹木单抗单药治疗显著延长（24.1个月），患者疾病进展或复发风险相对下降了29%（HR=0.71）[2]。
（2）非小细胞肺癌
纳武利尤单抗一线治疗NSCLC的用药方案包括两种，第一种为联合伊匹木单抗，用于PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥1%）的患者，在临床III期ChechMate-研究的1a部分中，该方案治疗患者的中位OS达到17.1个月，优于含铂双药化疗的14.9个月[3]。
而另一种方案则为纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两个周期的“有限含铂双药化疗”，临床III期CheckMate-9LA研究显示，该方案治疗NSCLC患者的中位OS为15.6个月，优于4个周期含铂双药化疗的10.9个月，且使用不限患者PD-L1表达状态[4]。
此外CheckMate-/两项临床III期研究显示，纳武利尤单抗单药用于接受过含铂化疗，存在病情进展的NSCLC患者时，也可较化疗分别延长3个月的生存期，早期临床试验数据则显示，纳武利尤单抗二线治疗肺癌的最终5年生存率约为16%[5]。
（3）胸膜间皮瘤
今年公布数据的临床III期CheckMate-研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于胸膜间皮瘤一线治疗的中位OS可达18.1个月，显著优于含铂双药化疗的14.1个月（HR=0.74）[6]。
（4）肾细胞癌
临床III期CheckMate-研究数据显示，用于中高危肾细胞癌患者时，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的中位OS可达48.1个月，显著优于舒尼替尼的26.6个月（HR=0.65），双免疫治疗患者的4年生存率为50%，对照组则为35.8%[7]。
治疗此前曾接受过1-2种抗血管生成药物的经治患者时，纳武利尤单抗在CheckMate-研究中的疗效也优于依维莫司，两组患者中位OS分别为25.8和19.7个月（HR=0.73）。
（5）头颈鳞状细胞癌
临床III期CheckMate-研究显示，纳武利尤单抗单药，用于既往含有铂类药物方案治疗期间，或治疗结束后6个月内，出现病情进展的复发转移性头颈鳞状细胞癌患者，总体生存期为7.5个月，优于对照组（研究者从甲氨蝶呤/多西他赛/西妥昔单抗中选择一种）的5.1个月（HR=0.70）[9]。
（6）食管鳞状细胞癌
临床III期ATTRACTION-3研究显示，纳武利尤单抗用于治疗经氟嘧啶和含铂类化疗后，仍无法切除的晚期、复发性或转移性ESCC患者，中位OS为10.9个月，优于对照组的8.4个月（HR=0.77）[10]。
除以上已获批的适应症外，纳武利尤单抗近期还联合化疗取得胃癌/胃食管癌一线治疗的成功，相关适应症有望迅速在国内外获批。
服用剂量
根据治疗癌症类型的不同，纳武利尤单抗的使用剂量也有一定变化，目前最常用的方式为每2周注射一次毫克，但也有按体重计算剂量（1毫克/千克或3毫克/千克）的给药方式，具体应视情况而定。
上市及购买情况
纳武利尤单抗已于国内上市，目前尚未进入医保，但国内已有患者援助方案提供赠药，年2月开始实施的最新援助方案为：低收入患者“首次3+3，后续3+4（可循环申请7次）”，即连续接受3次治疗后可获得后续3次治疗的免费药品援助，较此前的“6+7”援助方案进一步提升了治疗可及性。
可能出现的副作用
由于患者的基础状况差异，以及治疗不同癌症时联合的化疗或免疫治疗方案影响，纳武利尤单抗治疗过程中可能出现的副作用种类极多，其中主要与纳武利尤单抗有关的为各种“免疫相关不良事件”，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎或肾功能损伤、皮肤不良反应、脑炎等，此外还有注射液常见的注射相关不良反应。
出现以上不良事件的患者，症状可表现为疲倦、乏力、呕吐、皮疹、腹泻、便秘、食欲减退等众多症状，因此往往难以与化疗或疾病本身症状区分，需常规咨询医生进行判断。
如何处理治疗的副作用
对治疗过程中出现的副作用，患者应首先咨询医生，判断不良事件是否为免疫相关性，然后根据副作用严重程度进行处理，如程度轻微一般可继续治疗或对症处理，但多数2级或以上免疫不良事件发生时，即需要暂停使用纳武利尤单抗，等待症状缓解（如联合伊匹木单抗使用，则应同时停药）。治疗过程中不推荐调整纳武利尤单抗的用药剂量，如免疫相关性不良事件程度严重或无法耐受，一般需直接永久停药。
什医院处理
（1）新发咳嗽或原有咳嗽症状加重、胸痛或呼吸困难；
（2）新发腹泻或腹泻次数增多、便血、严重腹痛或腹部压痛；
（3）皮肤黄染、尿黄、严重恶心或呕吐等肝功能异常表现；
（4）持续头痛、脱发、极度疲劳、体重明显改变、体感寒冷等，提示激素分泌异常；
（5）尿量减少、血尿、食欲减退、脚踝肿胀；
（6）皮疹、皮肤瘙痒、皮肤水疱或口腔及其它部位黏膜溃疡；
（7）头痛、嗜睡、癫痫发作、意识障碍等；
（8）其它异常表现，如视觉异常、严重肌肉或关节痛、严重肌无力、胸痛等。
什么情况下应停用纳武利尤单抗
（1）3或4级腹泻或结肠炎（联合伊匹木单抗时3级，单药治疗时4级）；
（2）3级以上肺炎；
（3）非肝癌患者肝酶两项（ALT/AST）高于参考值5倍以上，或总胆红素高于参考值3倍以上；肝癌患者ALT/AST高于参考值10倍以上，或总胆红素高于参考值3倍以上；
（4）4级垂体炎；
（5）3-4级肾上腺皮质功能不全；
（6）4级高血糖；
（7）肾炎或肾功能损伤，血肌酐高于参考值6倍以上；
（8）4级皮疹、史蒂芬-强生症候群或中毒性表皮坏死松解症；
（9）任何级别免疫相关性脑炎；
（10）3级心肌炎；
（11）其它副作用出现以下情况：再发的3级副作用；4级或危及生命的副作用；每日需要超过10毫克泼尼松（或其它糖皮质激素按剂量换算）控制治疗副作用，或用药持续12周以上；2-3级副作用持续12周以上。
总结
作为第一种进入临床的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗也是最早进入中国的免疫治疗，其在癌症治疗中的价值才刚刚显露一角，未来还将造福更多中国患者。
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参考资料：
1.AsciertoPA,LongGV,RobertC,etal.SurvivalOut
