白癫疯游泳 http://nb.ifeng.com/a/20190415/7365535_0.shtml（一）非甾体类抗炎药(nonsteroidalanti--inflammatorydrugs,NSAIDs)
NSAIDs药物可迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀和疼痛，并增加关节活动范围，是早期或晚期强直性脊柱炎患者症状治疗的首选药物。其主要机制是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)的活性来阻止前列腺素(PGs)合成，从而使局部痛觉感受器对缓激肽等炎性致痛物质的敏感性降低，进而产生抗炎、镇痛作用，并同时抑制参与炎症反应的细胞黏附分子的活性表达。因此，此类药物对AS的病变过程虽不能遏制，但在AS急性期及慢性病程中，可以改善患者的临床症状，如减轻疼痛和僵硬感，增加关节活动度，提高患者生活质量。近年一些研究发现，NSAIDs不仅能有效改善AS临床症状，在一定程度上还能延缓AS的影像学进展。年，ASAS/EULAR在更新的AS管理推荐意见中明确指出：NSAIDs仍是治疗有疼痛和晨僵的AS患者的一线用药；持续活动、有持续临床症状的患者需要持续使用NSAIDs治疗；在予以NSAIDs时应考虑其对心血管、胃肠道和肾脏的风险；基线期炎症水平较高的有韧带骨赘的患者，长期服用NSAIDs将获益更多。因此在提高NSAIDs治疗AS的临床疗效的同时，降低药品不良反应，在两者之间寻求一个平衡点，是今后NSAIDs研究的主要方向。
根据对COX的抑制特性将NSAIDs分为四类：第一类为COX-1倾向性抑制剂，如小剂量肠溶性阿司匹林；第二类为非选择性COX抑制剂，如吲哚美辛、双氯芬酸钠等；第三类为选择性COX-2抑制剂，如美洛昔康等；第四类为COX-2特异性抑制剂，如塞来昔布、依托考昔等。由于对COX-1活性的抑制是产生不良反应的毒理学基础，而对COX-2活性的抑制是发挥抗炎效应的基础，选择性和特异性COX-2抑制剂胃肠道不良反应的发生率明显降低。
使用注意事项：
(1)如无禁忌证，NSAIDs应为AS患者首选药。NSAIDs对AS有以下作用：①缓解疼痛、晨僵和改善脊柱活动度；②长期使用NSAIDs可降低CRP、ESR；③长期使用NSAIDs可延缓脊柱关节骨结构破坏的进展。
(2)NSAIDs虽种类繁多，但各种NSAIDs间无优劣之分。如果患者对新处方的某种NSAIDs反应不佳，先应考虑该患者服用的剂量是否合适。
(3)个体差异较大，如同一种药物对某一患者疗效显著，可能对另一例患者基本无效；有的患者可能较小剂量即可显现明显效果，但有的患者可能就需要较大剂量才能显效。临床用量必须依据患者的具体情况，制订个体化的给药方案。
(4)NSAIDs具有“天花板效应”，即达到极量之后再增加剂量并不能提升药效而会增加不良反应，应注意每种药品的最大用量。
(5)一般不推荐同时使用2种或2种以上NSAIDs联用，因为联合用药疗效不增，而副作用倍增。国内专家推荐：病情稳定时只需使用一种NSAIDs；病情不稳定时，可联合应用柳氮磺吡啶等慢作用抗风湿药物或生物制剂。
(6)当服用一种有良好疗效，而无药品不良反应或有较轻药品不良反应的NSAIDs时，应继续维持治疗至疼痛、发僵或关节肿胀完全得到控制，疾病活动期患者应持续足量给药，短期服药后症状改善，如过快停药，不利于发挥抗炎效果，也容易引起复发。医师、药师与患者应定期沟通，权衡药物风险与获益，共同决策是长期、连续、足量治疗，还是减量或按需治疗。
(7)NSAIDs最大药效出现在用药2周后，只有在足量使用某种NSAIDs药2~4周效果不佳时，才考虑换用另一种NSAIDs药，最好是结构不同的另一类NSAIDs药物；使用2~3种NSAIDs效果不佳时，患者才会被认为对NSAIDs无反应。
(8)建议在NSAIDs治疗的同时配合中医保健操、理疗、康复、外用药物贴敷等多种疗法，既可以提高疗效，又可以减少用药剂量，显著提高患者的综合疗效。
(9)慎选复方制剂的镇痛药。复方制剂成分比较复杂，不同制剂可能含有不同的非甾体类抗炎药（及其他镇痛药）、镇静药等，容易造成非甾体类抗炎药重复及超量使用。而配方中其他药物成分引起药物相互作用的机制不容易判断，加大了不良反应发生的概率。
(10)若患者存在胃肠道危险因素，应尽量避免使用胃肠道不良反应较重的药物种类，而选择胃肠道副作用小的药物，如选择性CO-2抑制剂（塞来昔布，依托考昔等），必要时联合使用胃肠道黏膜保护药。长期使用时注意心血管的风险。应用NSAIDs的患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降，应立即停药
(11)注意过敏史和疾病史。如为对磺胺类药物过敏的患者，忌用塞来昔布；合并炎症性肠病(BD，包括克罗恩病)活动性症状及溃疡性结肠炎的患者，应避免使用各种NSAIDs，对于轻症、非活动性者，可以谨慎、小剂量使用NSAIDs。。
(12)半衰期短的NSAIDs，晚间服用效果会更好，因为这样有利于缓解患者早晨的背痛和僵硬感；使用一天1次的长效制剂可以提高患者的依从性。
(二)病情改善药物
AS的治疗是个长期的过程，选用合适的有效药物是保证AS患者获得长期治疗的关键。改善病情的抗风湿药(DMARDs)主要用于缓解疼痛、改善晨僵、改善功能和脊柱活动度。治疗AS的常见DMARDs药物有：柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺、来氟米特等。
1.柳氨磺吡啶(sulfasalazine,SSZ)柳氨磺吡啶是治疗AS的二线药物中使用最为广泛的药，其可改善强直性脊柱炎患者的关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标，特别适用于AS患者外周关节炎的改善，对并发的前葡萄膜炎有预防复发和减轻病变的作用。一般认为其对伴有外周关节炎的强直性脊柱炎有效，在以中轴关节炎为主的强直性脊柱炎疗效上还有争议。
使用注意事项：
(1)从小剂量开始逐周递增。一般均从“一天3次、每次0.25g”开始，以后每周递增0.25g，至1g，一天2次，一般不建议增加到每天3g。
(2)起效较慢，通常要在服药后4~6周。为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢与抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的NSAIDs与其联用。
(3)对磺胺及水杨酸盐过敏者禁用。
(4)注意药物不良反应，如胃肠道反应、皮疹、发热、白细胞减少等，停药后可逐渐消失。定期进行血常规、血肝肾功能检查。
(5)需进餐时服用，肠溶片不可压碎或掰开服用；服用时应多饮水，保持高尿流量，以防结晶尿的发生。
(6)男性精子减少及形态异常，停药后可恢复。男性患者需注意避孕。
(7)新生儿及2岁以下小儿患者禁用，否则易增加核黄疸发生的危险性。
2.甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)对于治疗AS，MTX还缺少足够的循证医学证据，临床上主要用于活动性AS患者经SSZ和NSAIDs治疗无效时。有限的研究提示，MTX仅对AS的外周关节炎、腰背痛、发僵、虹膜炎（前葡萄膜炎的一种）等的表现，以及血沉和C反应蛋白水平有改善作用，而对中轴关节的影像学改变无改善，这种治疗效果还需要更大样本量、更高质量的临床随机对照试验进一步证实。
使用注意事项：
(1)活动期AS：每周7.5mg，口服，根据反应可调整到最大剂量（每周10~15mg)。可第1周2.5~5mg，以后每周增加2.5mg，至每周10~15mg维持。
(2)用药前后要定期复查血常规、血肝功能及其他有关项目，注意药物的不良反应如胃肠道不适、肝损伤、肺毒性、血白细胞下降和血小板下降等。
(3)适当补充叶酸，减轻MTX的副作用。一般在服用MTX的第2天或第3天服用5mg叶酸，但切忌每天服用叶酸，这样会降低MTX的治疗效果。
(4)注意药物间相互作用，部分药物联用会影响MTX的血药浓度，导致毒性反应的出现，故应加强MTX血药浓度的监测。
(5)妊娠期（对于男性和女性都建议停药后至少6个月才可备孕）、哺乳期、急性感染和免疫缺陷等情况均禁用。
3.沙利度胺(thalidomide)基础研究表明，沙利度胺具有特异性免疫调节作用，能抑制单核细胞产生TNF-a，可使临床症状、血沉和C反应蛋白均明显改善，对AS同时伴发的睡眠障碍、焦虑和抑郁症状有一定的治疗作用，并有研究提示，长期使用沙利度胺对于难治性AS安全有效，其疗效随着用药时间的延长而有增加的趋势。需要大规模的RCT研究来验证其安全性和有效性。
使用注意事项：
(1)本药物有高致畸性，孕妇及哺乳期妇女禁用。育龄期妇女在沙利度胺治疗前至少6个月、治疗期间和停药后6个月内都应采取有效避孕措施，避免怀孕(2)男性在沙利度胺治疗期间和停药后6个月内，在与有生育能力的女性，包括既往有不孕不育史的患者，发生任何性接触时，都必须使用避孕套。
(3)患者在服药期间及停药后6个月不可以献血、哺乳、捐精。
(4)长期使用时，定期做神经系统检查，以便及时发现可能出现的外周神经炎，一旦出现手足末端麻木和（或）感觉异常，就立即停药。
(5)从小剂量开始逐渐增加剂量，一般从每天50mg，每10天递增50mg，至每天~mg。
(6)置于儿童不能触及处。儿童禁用。
(7)易导致疲倦、嗜睡，对于从事高
危作业的患者应尽量避免使用该类药物。此外，可通过逐渐增加剂量及夜间顿服的方式来改善其镇静作用。
4.来氟米特(leflunomide，。LEF)来氟米特是一个低分子量、合成的口服免疫抑制剂。目前，只建议给予有外周关节炎的患者，该药对中轴受累的AS患者疗效不佳。
使用注意事项：
(1)在治疗AS方面，国内、外都还未给出适应证，仅经验推荐的剂量每天10~20mg,可与SSZ、沙利度胺、MTX等联用。
(2)准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺。
(三)糖皮质激素
糖皮质激素不能影响AS的病程，长期使用弊大于利，故不常规使用，尤其不宜以大、中剂量长期使用。
使用注意事项：
(1)对非甾体类抗炎药过敏，或用非甾体类抗炎药不能控制症状者，可以采取小剂量糖皮质激素（如泼尼松每天10mg)治疗。
(2)在AS治疗中被推荐用于关节腔局部治疗，不鼓励全身性应用糖皮质激素。个别对非甾体类抗炎药治疗存在抵抗的严重外周关节炎患者，可用糖皮质激素关节内注射或全身用药，待症状控制，慢作用药发挥作用以后，逐渐减量至停用。
(3)合并关节外损害，如急性虹膜炎、肺受累者，需用激素治疗。
(4)如夜间痛严重而非甾体类抗炎药无效者，可睡前口服5mg，对减轻夜间痛和晨僵有效。
(5)糖皮质激素的主要副作用是引起库欣综合征、血糖升高、血钾升高、高血压、消化道溃疡、骨质疏松、继发感染等。另外，糖皮质激素的某些其他副作用如骨质疏松等与用药总量有关。故长期使用应密切随访，以便发现问题后能及时处理。
(四)生物制剂
生物制剂是一种新的控制疾病的药物，具有良好的抗炎和抑制疾病进展效果。目前已有多种生物制剂，包括肿瘤坏死因子a(TNF-a)、IL-6、IL-17A的拮抗剂及JAK激酶抑制剂，用于治疗AS。患者的外周关节炎、肌腱末端炎及脊柱症状，以及血清C反应蛋白均可得到显著改善，但其长期疗效及对中轴关节影像学表现的改善效果如何，尚待继续观察研究。
1.肿瘤坏死因子拮抗剂(TNFi)TNF-a是一个具有多重效应的细胞因子，主要由单核吞噬细胞产生，参与骨细胞的破骨、成纤维细胞的增生及骨胶原的形成等过程，是引发AS炎症反应的关键因子，可导致关节破坏和强直，在AS的发病机制中发挥重要作用；TNF-α还有介导炎症反应和调节自身免疫的作用，其效应包括激活淋巴细胞，释放其他细胞因子如白介素(L-1、IL-6等)、前列腺素等，也可以促进血管形成和调节黏附分子；而AS患者体内的TNF-a水平明显高于常人，且参与TNF-a生成的mRNA和蛋白质也大量表达。而TNFi可特异性阻断TNF-α活性，抑制病变进展，适用于规律服用NSAIDs治疗后无效，有关节外症状、持续高度活动的患者。TNP-α抑制剂可以明显改善AS患者的疼痛等临床表现，是目前用于治疗AS的药物疗效较好、起效较迅速的药物，可以在治疗后2~4周明显改善骶髂关节或脊柱MRI上可见的病变，有可能减少疾病的致残率，但关于其能否延缓AS影像学进展还存在争议。
TNFi主要包括单克隆抗体（单抗）和受体融合蛋白两大类。受体融合蛋白有依那西普(ETA)及其生物类似药；单抗包括阿达木单抗(ADA)、英夫利昔单抗(IFX)、赛妥珠单抗(CZP)和戈利木单抗(GOL)。
(1)依那西普：即重组人I型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(re
