北京荨麻疹医院网站 http://m.39.net/pf/a_9204186.html年6月，我国首个利用细胞治疗的抗癌药——奕凯达批准上市，主要用于治疗某些大B细胞淋巴瘤（一种血液系统肿瘤）成人患者。这种注射液属于CAR-T治疗，抗癌效果非常好。
安徽的陈阿姨就搭上了这趟快车，成为第一个在国内用药治疗成功的患者。在花费了大约万接受CAR-T治疗一个月后，陈阿姨的PET-CT检查显示体内暂时没有癌细胞，症状完全得到了缓解。这种昂贵的注射液真的有这么神奇吗？他是利用什么原理来抗击癌症的？又为什么这么贵呢？今天，我们就来聊聊神奇的CAR-T治疗。
一、什么是CAR-T治疗
CAR-T中的T是指T细胞，CAR则是嵌合抗原受体。
T细胞是人体内的一种最常见、最有效的免疫细胞，它的功能就是识别被感染和恶变的细胞，并且进化成细胞毒T细胞，分泌一些杀伤因子，使被感染或者恶变的细胞死亡。同时它也能辅助B细胞分泌抗体，帮助身体抵抗外来病毒、细菌的入侵。
因为T细胞的这些功能，很多医学专家就想，能不能利用T细胞，来杀死癌细胞呢？于是，免疫治疗的方法就出现了。它的原理就是激活人体的免疫系统，分泌更多的T细胞和B细胞来帮助消灭癌细胞。不过虽然T细胞多了，但总有一些癌细胞能逃脱T细胞的作用。如果能让T细胞准确识别癌细胞，是不是效果会更好呢？
正是在这种想法的指导下，科学家们创造了嵌合抗原受体——CAR，就是给T细胞人工“安”一个特殊结构，使它能与肿瘤细胞结合。
在经过了一系列改进后，专家能够在体外利用基因工程的方法，修饰患者外周血中的T细胞，不仅让T细胞能够识别肿瘤细胞，还强化了T细胞的杀伤能力。在体外培养这种“武装”后的T细胞，让它们不断扩增，增加到一定数量，最后再回输到患者体内进行治疗肿瘤。这就是CAR-T治疗的原理。
二、为什么CAR-T治疗的费用如此昂贵？
美国市场已经上市的几款CAR-T定价区间是40万美元至47万美元，而目前在中国上市的两款CAR-T细胞产品，如果换算成人民币的话，虽然价格还不到美国的一半，都在万元左右，但依旧不便宜。
目前制备一份CAR-T细胞，成本约在20万～50万元。T细胞在体外改造和培养需要昂贵的培养液、质粒、病毒载体以及各种生物酶和实验耗材以及设备，就注定了这种药的价格不会便宜。
由于这种疗法属于以患者为中心的个体化治疗方案，需要高度个性化定制。也就是说，一个患者就是一个生产线。工厂里面，平均是7个员工在制备过程当中为一位患者做服务的，对生产人员、科研人员，包括业务人员的技术背景要求非常高。
目前，工业界仍然没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺过程，许多CAR-T产品使用人工操作、非常耗时耗力，而且难以扩大，且失败率很高。整个CAR-T制备工艺非常复杂，而相对应的生产工艺过程的优化却较为缓慢。
所以，CAR-T治疗如此昂贵也不是没有道理的。
三、CAR-T可用于治疗哪些癌症
CAR-T细胞治疗主要集中于血液肿瘤，如急性白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。全球已有Kymirah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma、Relma-cel和Carvykti共7款产品获批。
Kymirah治疗滤泡性淋巴瘤完全缓解率为69.1%，总缓解率为86.2%。Yescarta治疗大B细胞淋巴瘤时，83%的患者出现缓解，2年总生存率分别为61%。
值得一提的是Carvykti，它是最新在美国上市的由中国制药企业研制的CAR-T制剂，主要用于多发性骨髓瘤治疗，临床总缓解率高达98%，完全缓解为78%。
此外，有研究团队追踪调查全球首批接受CAR-T细胞治疗的患者，发现CAR-T细胞在这些患者体内可存留长达10年之久。不论是早期的杀伤效应还是肿瘤减少后的维持都有很好的效果。
四、CAR-T细胞治疗面临的挑战
1.CAR-T细胞体外生产工艺复杂，耗时长
CAR-T细胞体外生产流程包括外周血获取、单个核细胞分离、T细胞激活、病毒转染、CAR-T细胞扩增和质检等，生产全过程需无菌控制，同时防止不同产品之间的交叉污染，整个流程需2～4周，其制备过程复杂，耗时且成本较高，这在一定程度上延迟了患者接受治疗的最佳时间。
2.病毒递送的安全性
目前，已上市的几款CAR-T细胞产品均采用病毒载体向T细胞递送CAR基因，例如Kymriah，Yescarta均采用慢病毒作为其载体。然而，病毒载体依旧存在潜在致癌性，同时病毒载体在整合时可能会导致插入突变，就是说会导致T细胞产生基因突变，影响它的功能。
3.毒副作用
CAR-T细胞回输后有可能出现细胞因子释放综合征与神经毒性综合征等不良反应。
细胞因子释放综合征轻度患者表现为全身发热、恶心、头痛等；中度患者表现为呼吸困难、低血压；更严重的甚至需要上呼吸机，已严重危及生命。主要原因是CAR-T细胞释放多种细胞炎性因子。
神经毒性综合征可以表现为嗜睡、疲劳、震颤、视听幻觉、语言表达困难、书写障碍、轻度嗜睡、注意力不集中等为主要表现，严重时可进展为全面失语、大小便失禁、严重意识及运动障碍、癫痫发作和昏迷性脑水肿。
此外，CAR-T细胞还有可能将正常细胞视为杀伤对象，从而导致脱靶毒性。
对于刚刚发现淋巴瘤的病人，医生并不推荐CAR-T治疗方式。原则上，有百分之六七十的病人可以通过一线治疗（化疗或者靶向治疗）治愈。与此同时，一线治疗的绝大多数药物都已经进到医保之内了，价格的优惠和较好的疗效是许多患者的首选。
4.CAR-T细胞耗竭
相关研究表明，在肿瘤的刺激下，T细胞的增殖和存活时间都减少了，即T细胞处于耗竭状态。虽然回输体内的T细胞具有更强的杀伤能力，但该它们的增殖、自我更新能力极度下降。
有文献报道，患者临床反应与CAR-T细胞在体内的增殖有关。若是CAR-T细胞在体内可以不断增殖产生新的细胞，那么它们仅能够控制肿瘤进展。然而回输处于耗竭状态的CAR-T细胞后，它们在患者体内持续存活的时间有限，抗肿瘤反应受到抑制。
5.实体瘤适用性不佳
CAR-T细胞治疗目前主要应用于恶性血液肿瘤，实体瘤治疗并不理想，临床上也没有获得审批的产品。很多生物制剂公司正在主攻用于实体肿瘤的CAR-T治疗，这个方向具备希望。
目前业界在开发治疗实体肿瘤的CAR-T上非常活跃，甚至有个别已能够达到50%疾病控制率，这实质已不低了。总体而言，在实体肿瘤领域，CAR-T开始崭露头角，并取得相当好的进展，例如胰腺癌、小细胞肺癌等。
总之，CAR-T细胞治疗及基于CAR-T细胞治疗的新型技术均具有非常大的应用前景，通过不断地优化调整设计方案，最终将适用于广泛的疾病治疗，为更多患者带来希望，提升人类生活质量。
参考文献
1、国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”.科技日报.-03-30.
2、CAR-T细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的研究进展.广东医科大学学报..04.30.
3、百万一针的CAR-T疗法：贵在哪？能降价？实体瘤何解？.澎湃新闻..10.28.
